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Mutations des cellules hépatiques liées aux maladies du foie et au métabolisme des graisses


Pour la première fois, des mutations de l’ADN dans les cellules hépatiques ont été identifiées qui ont un effect sur le métabolisme et la sensibilité à l’insuline chez les sufferers atteints d’une maladie du foie. Ces mutations sont spécifiques aux maladies du foie associées à l’obésité, au diabète de form 2 et à la consommation chronique d’alcool.

L’étude, du Wellcome Sanger Institute, du Cancer Investigate Uk Cambridge Institute, de l’équipe Most cancers Grand Problems Mutographs et de ses collaborateurs, a identifié cinq gènes mutés chez les personnes atteintes d’une maladie du foie et a permis de mieux comprendre le rôle de trois d’entre eux. dans les difficulties du métabolisme des graisses observés dans la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la consommation chronique d’alcool.

La recherche, publiée aujourd’hui (13 octobre 2021) dans Nature, montre que ces mutations réduisent la sensibilité des cellules hépatiques à l’insuline, la résistance à l’activité de l’insuline étant la marque du diabète de variety 2. Ces résultats démontrent que les mutations acquises au cours de la vie d’une personne pourraient altérer la capacité du foie à répondre normalement aux sucres et aux graisses alimentaires.



À l’avenir, comprendre le schéma des mutations génétiques dans le foie d’un affected person pourrait aider à identifier le diagnostic appropriate. Ces schémas de mutations pourraient également être utilisés pour caractériser différents sous-varieties de maladie du foie, aidant éventuellement à faire correspondre les traitements à chaque groupe. De additionally, bien que d’autres études soient nécessaires, cette recherche pourrait conduire à un nouveau modèle potentiel pour comprendre remark les mutations dans des sorts cellulaires spécifiques peuvent contribuer aux maladies métaboliques systémiques, telles que le diabète.

Actuellement, on estime qu’il y a environ 1,5 milliard de cas de maladie hépatique chronique dans le monde*, la maladie du foie étant la troisième trigger de décès prématuré au Royaume-Uni**. Les brings about les as well as courantes de maladie hépatique chronique sont la consommation chronique d’alcool, l’hépatite virale et la NAFLD, qui est liée à l’obésité et au diabète de form 2.



Cette nouvelle recherche a analysé 1590 génomes de 34 échantillons de foie de people, y compris des foies sains et ceux atteints d’une maladie du foie. L’équipe a identifié cinq gènes dans les cellules hépatiques, également appelés hépatocytes, qui sont mutés chez les individuals atteints d’une maladie du foie. Trois d’entre eux étaient des gènes qui ont un affect direct sur la façon dont les cellules hépatiques métabolisent les graisses et répondent à l’insuline.

Lorsqu’il y a une forte consommation d’alcool ou de calories, l’insuline signale aux cellules du foie d’absorber, de traiter et de stocker une grande quantité de graisse. Si cela se prolonge pendant de longues périodes, le fardeau de stocker cet excès de graisse endommage les cellules, entraînant une inflammation, une maladie chronique du foie et finalement une cicatrisation (cirrhose) du foie.

Les cellules qui ont des mutations dans les gènes identifiés dans l’article ne réagissent pas à la signalisation de l’insuline et n’absorbent donc pas les graisses. Cela leur permet d’échapper aux dommages causés par le stockage de l’excès de graisse et permet à ces cellules mutées de survivre et de se développer. Cependant, bien que ces mutations apportent un avantage à la cellule hépatique individuelle, elles peuvent nuire à la capacité de cette cellule à contribuer au fonctionnement du foie dans son ensemble.

Remarquablement, de nombreux people présentaient de multiples mutations indépendantes dans les gènes du métabolisme. Chez certains sufferers, cela a conduit à des mutations affectant collectivement jusqu’à 15 à 25 % de l’ensemble du foie, et le fait d’avoir un nombre aussi élevé de cellules hépatiques porteuses de mutations pourrait entraîner des modifications de la fonction hépatique à l’échelle de l’organe.

Dans le foie d’un affected individual, le même gène du métabolisme était souvent muté de manière récurrente. Cependant, entre différents clients, le schéma des mutations était différent, suggérant qu’il pourrait être possible de répartir les maladies du foie en différents sous-groupes définis par leurs schémas de mutations. Avec d’autres recherches, il pourrait être attainable de développer et d’associer de nouveaux traitements à ces sous-groupes.

Le Dr Stanley Ng, leading auteur et chercheur postdoctoral au Wellcome Sanger Institute, a déclaré : « La maladie du foie est une maladie complexe qui est souvent au centre d’autres problèmes et circumstances tels que l’obésité et le diabète de variety 2. Cependant, la relation entre ces maladies Bien que d’autres études soient nécessaires pour comprendre les liens génétiques entre ces maladies et les conséquences cliniques des mutations pour nos patients, nos recherches mènent à une nouvelle compréhension fascinante des maladies systémiques et de la façon de diagnostiquer, gérer et traiter eux.”

Le Dr Matthew Hoare, auteur principal, clinicien scientifique avancé au Most cancers Study British isles Cambridge Institute et membre du programme de détection précoce du CRUK Cambridge Center, a déclaré : « Comprendre le rôle de ces mutations et d’autres dans les maladies du foie pourrait aider à identifier ceux qui présenter un risque furthermore élevé de issues futures, telles que des problèmes métaboliques ou un cancer du foie.Il est intéressant de noter qu’aucune des mutations dans les gènes du métabolisme n’était liée au développement d’un cancer du foie, peut-être parce que les cellules cancéreuses ont faim de nutriments et que ces mutations peuvent en fait perturber les cellules « capacité à répondre à ces demandes métaboliques. Cette information peut s’avérer utile pour comprendre les changements subis par un most cancers du foie à mesure qu’il évolue à partir d’un contexte de maladie chronique du foie. »

Le Dr David Scott, directeur de Most cancers Grand Troubles chez Cancer Study United kingdom, a déclaré : « L’équipe Cancer Grand Problems Mutographs contribue à transformer notre compréhension du lien entre les mutations et le cancer. Cette étude démontre que l’étendue de ce travail va au-delà du cancer, y compris en nous aidant à en savoir as well as sur le rôle des mutations dans d’autres maladies, comme les maladies du foie.”

Le Dr Peter Campbell, auteur principal et responsable de Cancer, Growing older and Somatic Mutation, et Senior Group Chief au Wellcome Sanger Institute, et co-investigateur de l’équipe Cancer Grand Troubles Mutographs, a déclaré : « Les mutations acquises dans des varieties cellulaires spécifiques, tels que cellules du foie, n’ont pas été soupçonnés auparavant de contribuer à la biologie de ailments telles que l’obésité et le diabète de kind 2. C’est la joie de la science – nous avons commencé cette étude dans l’espoir de comprendre comment le most cancers du foie émerge d’une maladie chronique du foie, mais à la area du vent en proposant un nouveau modèle passionnant dans lequel le même événement génétique est acquis plusieurs fois indépendamment dans le foie, représentant collectivement une portion considérable des cellules hépatiques. Les mutations pourraient protéger les cellules hépatiques de la toxicité, mais seulement en permettant à ces cellules de se dérober à leur fonctions métaboliques.”

*Moon AM, Singal AG, Tapper EB. (2020) Épidémiologie contemporaine des maladies chroniques du foie et de la cirrhose. Clin Gastroenterol Hepatol. DOI  : 10.1016/j.cgh.2019.07.060.

** Statistiques du British Liver Believe in.