Chloé Moreau
Les scientifiques ont fait leurs découvertes dans les neurones qui contrôlent les muscle tissue des drosophiles. Ces cellules sont des modèles en neurosciences vehicle elles présentent de nombreuses propriétés fondamentales communes aux neurones des humains et d’autres animaux, notamment la communication by using la libération du neurotransmetteur glutamate. Dans le laboratoire de Troy Littleton, professeur Menicon aux départements de biologie et de sciences du cerveau et des sciences cognitives du MIT, qui étudie la manière dont les neurones régulent ce processus critique, les chercheurs constatent fréquemment que les modèles de libération des neurones varient. Certains « parlent » plus que d’autres.
Au cours de in addition d’une décennie d’études, le laboratoire de Littleton a montré qu’une protéine appelée Complexine a pour mission de restreindre le bavardage spontané du glutamate. Il freine la fusion des vésicules remplies de glutamate au niveau de la membrane synaptique afin de préserver un approvisionnement en neurotransmetteur lorsque le neurone en a besoin pour une raison fonctionnelle, par exemple pour simuler le mouvement d’un muscle mass. Les études du laboratoire ont identifié deux forms différents de complexine chez les mouches (les mammifères en ont quatre) et ont montré que l’efficacité de serrage de la forme d’épissage 7B, unusual mais puissante, est régulée par un processus moléculaire appelé phosphorylation. La manière dont la variation 7A, beaucoup in addition abondante, est régulée n’était pas connue, mais les scientifiques avaient montré que l’ARN transcrit à partir de l’ADN qui commande la formation de la protéine est parfois modifié dans la cellule par une enzyme appelée ADAR.
Dans la nouvelle étude de l’équipe de Littleton, dirigée par Elizabeth Brija, ancienne étudiante diplômée, le laboratoire a vérifié si l’édition de l’ARN de la complexe 7A affecte la façon dont elle régule la libération de glutamate. Ce qu’elle a découvert était surprenant. Non seulement l’édition de l’ARN de la Complexine 7A a un affect significatif sur la façon dont la protéine empêche la libération de glutamate, mais cela peut également varier considérablement d’un neurone à l’autre, car or truck ils peuvent mélanger et assortir de manière stochastique jusqu’à huit éditions différentes de la protéine. Certaines modifications étaient beaucoup additionally courantes que d’autres en moyenne, mais 96 % des 200 neurones examinés par l’équipe présentaient au moins quelques modifications, qui affectaient la framework d’une extrémité de la protéine appelée son extrémité C-terminale. Des expériences visant à tester certaines des conséquences de cette variation structurelle ont montré que différentes modifications du Complexin 7A peuvent affecter considérablement le niveau de courant électrique mesurable au niveau de différentes synapses. Ce niveau d’activité variable peut également affecter la croissance des synapses que les neurones fabriquent avec les muscle tissues. L’édition de l’ARN de la protéine pourrait donc doter chaque neurone de niveaux précis de contrôle de la interaction.
“Ce que cela offre au système nerveux, c’est que vous pouvez prendre le même transcriptome et, en éditant alternativement diverses transcriptions d’ARN, ces neurones se comporteront différemment”, a déclaré Littleton.
De moreover, l’équipe de Littleton et Brija a découvert que d’autres protéines clés impliquées dans la libération synaptique du glutamate, telles que Synapsin et Syx1A, sont également parfois modifiées à des niveaux très différents au sein de la même inhabitants de neurones. Cela suggère que d’autres features de la communication synaptique pourraient également être ajustables.
“Un tel mécanisme constituerait un moyen efficace de modifier plusieurs caractéristiques de la output neuronale”, ont écrit Brija, Littleton et leurs collègues.
L’équipe a suivi les différents niveaux d’édition en extrayant et en séquençant méticuleusement l’ARN des noyaux et des corps cellulaires de 200 motoneurones. Le travail a produit un ensemble de données suffisamment riche pour montrer que l’un des trois nucléotides d’adénosine codant pour deux acides aminés dans l’extrémité C-terminale pouvait être remplacé par un autre, produisant huit éditions différentes de la protéine. Une faible majorité du complexe 7A n’a pas été éditée dans le neurone moyen, tandis que les sept variations éditées composaient le reste avec des degrés de fréquence très variables.
Pour étudier les conséquences fonctionnelles de certaines des différentes éditions, l’équipe a supprimé Complexin, puis “sauvé” les mouches en les rajoutant dans des versions non éditées ou dans deux versions éditées différentes. Les expériences ont montré un contraste frappant entre les deux protéines éditées. L’un d’entre eux, moreover courant, s’est révélé être un dispositif de serrage moins efficace que Complexin non édité, empêchant à peine la libération spontanée de glutamate et l’augmentation du courant électrique. L’autre s’est avéré furthermore efficace en termes de serrage que la variation non éditée, gardant un contrôle demanding sur la libération de glutamate et la manufacturing synaptique. Et tandis que les deux versions éditées montraient une tendance à s’éloigner des synapses et à pénétrer dans l’axone du neurone, la longue branche qui s’étend du corps cellulaire, l’édition qui serrait bien empêchait toute prolifération de synapses tandis que celle qui serrait mal ne fournissait qu’un maigre bordure.
Parce que plusieurs éditions sont souvent présentes dans les neurones, Brija et l’équipe ont réalisé une autre série d’expériences dans lesquelles ils ont “sauvé” des mouches sans Complexine avec une combinaison de Complexine non éditée et d’édition à serrage faible. Le résultat était un mélange des deux : une libération spontanée de glutamate réduite par rapport à l’édition à faible serrage seule. Les résultats suggèrent que non seulement chaque édition ajuste potentiellement la libération de glutamate, mais que les combinaisons entre elles peuvent agir de manière combinatoire.
Outre Brija et Littleton, les autres auteurs du journal sont Zhuo Guan et Suresh Jetti.
Les Countrywide Institutes of Wellness, la Fondation JPB et le Picower Institute for Learning and Memory ont soutenu la recherche.
