Les tissus modifiés sont devenus un élément essentiel pour modéliser les maladies et tester l’efficacité et l’innocuité des médicaments dans un contexte humain. Un défi majeur pour les chercheurs a été de modéliser les fonctions corporelles et les maladies systémiques avec de multiples tissus modifiés qui peuvent communiquer physiologiquement, tout comme ils le font dans le corps. Cependant, il est essentiel de fournir à chaque tissu modifié son propre environnement afin que les phénotypes tissulaires spécifiques puissent être maintenus pendant des semaines ou des mois, comme l’exigent les études biologiques et biomédicales. Rendre le défi encore moreover complexe est la nécessité de relier les modules tissulaires ensemble pour faciliter leur interaction physiologique, ce qui est nécessaire pour modéliser des conditions qui impliquent as well as d’un système d’organes, sans sacrifier les environnements tissulaires individuels.
Nouvelle puce multi-organes plug-and-enjoy, personnalisée pour le affected individual
Jusqu’à présent, personne n’a pu remplir les deux situations. Aujourd’hui, une équipe de chercheurs de Columbia Engineering et du Columbia College Irving Healthcare Middle rapporte qu’ils ont développé un modèle de physiologie humaine sous la forme d’une puce multi-organes composée de cœur, d’os, de foie et de peau humains modifiés qui sont liés par flux vasculaire avec les cellules immunitaires circulantes, pour permettre la récapitulation des fonctions interdépendantes des organes. Les chercheurs ont essentiellement créé une puce multi-organes plug-and-enjoy, de la taille d’une lame de microscope, qui peut être personnalisée en fonction du individual. Étant donné que la development de la maladie et les réponses au traitement varient considérablement d’une personne à l’autre, une telle puce permettra à terme une optimisation personnalisée de la thérapie pour chaque affected person. L’étude est la couverture du numéro d’avril 2022 de Mother nature Biomedical Engineering.
“C’est une énorme réussite pour nous – nous avons passé dix ans à mener des centaines d’expériences, à explorer d’innombrables bonnes idées et à construire de nombreux prototypes, et maintenant enfin nous avons développé cette plate-forme qui seize avec succès la biologie des interactions d’organes dans le corps », a déclaré la responsable du projet Gordana Vunjak-Novakovic, professeure d’université et professeure de génie biomédical, de sciences médicales et de médecine dentaire à la Fondation Mikati.
Inspiré du corps humain
S’inspirant du fonctionnement du corps humain, l’équipe a construit un système de puces tissulaires humaines dans lequel ils ont relié des modules de tissus cardiaques, hépatiques, osseux et cutanés matures en recirculant le flux vasculaire, permettant aux organes interdépendants de communiquer comme ils le font dans le corps humain. Les chercheurs ont choisi ces tissus parce qu’ils ont des origines embryonnaires, des propriétés structurelles et fonctionnelles nettement différentes et qu’ils sont affectés par les médicaments de traitement du most cancers, présentant un test rigoureux de l’approche proposée.
« Assurer la communication entre les tissus tout en préservant leurs phénotypes individuels a été un défi majeur », a déclaré Kacey Ronaldson-Bouchard, auteur principal de l’étude et chercheur associé au Laboratoire de cellules souches et de génie tissulaire de Vunjak-Novakovic. “Parce que nous nous concentrons sur l’utilisation de modèles de tissus dérivés du affected individual, nous devons individuellement faire mûrir chaque tissu afin qu’il fonctionne d’une manière qui imite les réponses que vous verriez chez le affected individual, et nous ne voulons pas sacrifier cette fonctionnalité avancée lors de la connexion de plusieurs tissus. Dans l’organisme, chaque organe entretient son propre environnement, tout en interagissant avec les autres organes par des flux vasculaires véhiculant des cellules circulantes et des facteurs bioactifs.Nous avons donc choisi de relier les tissus par circulation vasculaire, tout en préservant chaque market tissulaire individuelle nécessaire au maintien de son équilibre biologique. fidélité, imitant la façon dont nos organes sont connectés au sein du corps. ”
Les modules de tissus optimisés peuvent être maintenus pendant furthermore d’un mois
Le groupe a créé des modules tissulaires, chacun dans son environnement optimisé et les a séparés du flux vasculaire commun par une barrière endothéliale sélectivement perméable. Les environnements tissulaires individuels ont pu communiquer à travers les barrières endothéliales et through la circulation vasculaire. Les chercheurs ont également introduit dans la circulation vasculaire les monocytes donnant naissance aux macrophages, en raison de leur rôle critical dans la path des réponses tissulaires aux blessures, aux maladies et aux résultats thérapeutiques.
Tous les tissus ont été dérivés de la même lignée de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC), obtenues à partir d’un petit échantillon de sang, afin de démontrer la capacité d’études individualisées et spécifiques au client. Et, pour prouver que le modèle peut être utilisé pour des études à lengthy terme, l’équipe a maintenu les tissus, qui avaient déjà été cultivés et mûris pendant quatre à 6 semaines, pendant quatre semaines supplémentaires, après avoir été liés par perfusion vasculaire.
Utilisation du modèle pour étudier les médicaments anticancéreux
Les chercheurs ont également voulu démontrer comment le modèle pouvait être utilisé pour des études sur une ailment systémique importante dans un contexte humain et ont choisi d’examiner les effets indésirables des médicaments anticancéreux. Ils ont étudié les effets de la doxorubicine – un médicament anticancéreux largement utilisé – sur le cœur, le foie, les os, la peau et le système vasculaire. Ils ont montré que les effets mesurés récapitulaient ceux rapportés dans les études cliniques de traitement du cancer utilisant le même médicament.
L’équipe a développé en parallèle un nouveau modèle informatique de la puce multi-organes pour des simulations mathématiques de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de la sécrétion des médicaments. Ce modèle a correctement prédit le métabolisme de la doxorubicine en doxorubicinol et sa diffusion dans la puce. La combinaison de la puce multi-organes avec la méthodologie de calcul dans les futures études de pharmacocinétique et de pharmacodynamique d’autres médicaments fournit une base améliorée pour l’extrapolation préclinique à clinique, avec des améliorations dans le pipeline de développement de médicaments.
“Ce faisant, nous avons également pu identifier certains marqueurs moléculaires précoces de la cardiotoxicité, le principal effet secondaire qui limite l’utilisation à grande échelle du médicament. In addition particulièrement, la puce multi-organes a prédit avec précision la cardiotoxicité et la cardiomyopathie qui nécessitent souvent des cliniciens de diminuer les doses thérapeutiques de doxorubicine ou même d’arrêter le traitement », a déclaré Vunjak-Novakovic.
Collaborations à travers l’université
Le développement de la puce multi-organes a commencé à partir d’une plate-forme avec le cœur, le foie et le système vasculaire, surnommée la plate-forme HeLiVa. Comme c’est toujours le cas avec la recherche biomédicale de Vunjak-Novakovic, les collaborations ont été essentielles pour achever le travail. Ceux-ci incluent le expertise collectif de son laboratoire, Andrea Califano et son équipe de biologie des systèmes (Université de Columbia), Christopher S. Chen (Université de Boston) et Karen K. Hirschi (Université de Virginie) avec leur experience en biologie et ingénierie vasculaires, Angela M Christiano et son équipe de recherche sur la peau (Columbia University), Rajesh K. Soni du Proteomics Core de Columbia University, et le guidance de modélisation informatique de l’équipe de CFD Analysis Corporation.
Une multitude d’applications, toutes dans des contextes individualisés et spécifiques au client
L’équipe de recherche utilise actuellement des variantes de cette puce pour étudier, le tout dans des contextes individualisés et spécifiques aux patients : métastases du cancer du sein métastases du cancer de la prostate leucémie effets des rayonnements sur les tissus humains les effets du SRAS-CoV-2 sur le cœur, les poumons et le système vasculaire les effets de l’ischémie sur le cœur et le cerveau et l’innocuité et l’efficacité des médicaments. Le groupe développe également une puce standardisée conviviale pour les laboratoires universitaires et cliniques, afin d’aider à utiliser tout son potentiel pour faire avancer les études biologiques et médicales.
Vunjak-Novakovic a ajouté : “Après dix ans de recherche sur les organes sur puces, nous trouvons toujours étonnant de pouvoir modéliser la physiologie d’un affected individual en connectant des tissus de taille millimétrique – le muscle mass cardiaque qui bat, le foie qui métabolise et la peau qui fonctionne. et les os qui sont issus des cellules du affected individual. Nous sommes ravis du potentiel de cette approche. Elle est spécialement conçue pour les études des problems systémiques associées à une blessure ou à une maladie, et nous permettra de maintenir les propriétés biologiques des tissus humains modifiés ainsi que leur communication. Un affected person à la fois, de l’inflammation au cancer ! “