Un système organoïde avancé du cœur humain peut être utilisé pour modéliser le développement du cœur embryonnaire dans des ailments similaires au diabète prégestationnel, rapportent les chercheurs le 8 février dans la revue Stem Cell Experiences. Les organoïdes récapitulent les caractéristiques des cardiopathies congénitales induites par le diabète prégestationnel trouvées chez la souris et l'homme. Les résultats ont également montré que le stress du réticulum endoplasmique (RE) et le déséquilibre lipidique sont des facteurs critiques contribuant à ces problems, qui pourraient être améliorés par l’exposition aux oméga-3.
« La nouvelle technologie organoïde basée sur les cellules souches utilisée permettra des études physiologiquement pertinentes chez l'homme, nous permettant de contourner les modèles animaux et d'obtenir additionally d'informations sur les mécanismes pathologiques pertinents, accélérant ainsi la découverte de médicaments et la traduction médicale », déclare l'auteur principal de l'étude, Aitor Aguirre, de l'État du Michigan. Université.
Les cardiopathies congénitales sont le form d’anomalie congénitale le moreover courant chez l’homme. Le diabète prégestationnel – le diabète affectant la mère avant et pendant le premier trimestre de la grossesse – est un facteur crucial contribuant aux cardiopathies congénitales et est présent dans une population significative et croissante de patientes diabétiques en âge de procréer. Les nouveau-nés de mères atteintes de diabète prégestationnel peuvent avoir un risque jusqu'à 12 fois plus élevé de maladie cardiaque congénitale. Malheureusement, le diabète prégestationnel est difficile à gérer cliniquement en raison de la sensibilité de l'embryon en développement aux oscillations du glucose, et il représente un problème de santé critique pour la mère et le fœtus.
L’accès limité aux tissus humains pour la recherche sur les maladies à un stade précoce a abouti à une dépendance too much aux modèles animaux. Mais on ne sait toujours pas dans quelle mesure les modèles de rongeurs récapitulent les anomalies présentes chez l’homme, compte tenu des différences critiques entre les espèces en termes de taille du cœur, de physiologie cardiaque, d’électrophysiologie et de bioénergétique. En outre, les modèles de rongeurs et de nombreux modèles de cellules in vitro reposent sur des ailments diabétiques agressives, conduisant à des caractéristiques exagérées qui peuvent ne pas être cliniquement pertinentes.
« Les progrès de la biotechnologie et de la bio-ingénierie permettent la création de mini-organes humains in vitro », explique Aguirre. « Ces mini-organes peuvent actuellement être utilisés pour mieux comprendre les maladies humaines sans les inconvénients des modèles animaux. »
Dans la nouvelle étude, Aguirre et son équipe ont utilisé un modèle organoïde cardiaque avancé dérivé de cellules souches pluripotentes humaines. Ce modèle récapitule le développement du cœur humain au cours du leading trimestre, y compris les étapes critiques telles que la formation des chambres, la vascularisation, l'organisation du tissu cardiaque et les varieties de cellules cardiaques pertinents. Pour modéliser spécifiquement les effets du diabète prégestationnel, les chercheurs ont modifié les problems de society afin de refléter avec précision les niveaux physiologiques de glucose et d'insuline rapportés chez les patientes.
Les organoïdes cardiaques du diabète prégestationnel (PGDHO) qui en ont résulté ont développé des caractéristiques observées dans des études antérieures sur la souris et l'homme. Par exemple, les organoïdes du cœur humain diabétique étaient plus gros, suggérant des signes d’hypertrophie cardiaque – une première caractéristique du diabète prégestationnel maternel. Cette observation a été confirmée par l'étude de la taille des cardiomyocytes. Les PGDHO présentaient également des arythmies et une réduction de la fréquence des battements, qui ont été observées chez des rats nouveau-nés issus de mères diabétiques. De additionally, l'analyse transcriptomique unicellulaire des PGDHO a révélé une réduction du nombre de cardiomyocytes, une enlargement significative des tissus sur la floor externe du cœur et l'absence d'un système vasculaire bien développé aux premiers stades de développement.
Les PGDHO ont également présenté une accumulation accrue d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), révélant une augmentation du pressure oxydatif et un gonflement mitochondrial – également des caractéristiques des maladies cardiaques embryonnaires diabétiques. Une partie importante des ROS était localisée dans le RE et pourrait altérer son fonctionnement, conduisant à une ailment connue sous le nom de anxiety du RE. De as well as, les PGDHO ont révélé un net déséquilibre des acides gras à très longue chaîne, affectant particulièrement les acides gras polyinsaturés oméga-3, qui sont majoritairement synthétisés dans le RE. Pris ensemble, ces résultats indiquent un déséquilibre lipidique majeur induit par le ER dans les PGDHO. Ce déséquilibre est lié à la dégradation de l'acide gras désaturase 2 (FADS2) – une enzyme clé de la biosynthèse des lipides présente dans le RE – par la voie de désintégration de l'ARNm IRE1-dépendante (RIDD), qui a été impliquée dans plusieurs autres maladies cardiaques.
Pour tenter de remédier aux effets du strain des urgences, les chercheurs ont testé plusieurs composés potentiellement thérapeutiques sur les PGDHO. Un mélange d'acides gras oméga-3 a amélioré les caractéristiques du diabète, tout en ciblant l'enzyme 1 nécessitant l'inositol (IRE1) et en réduisant l'hypertrophie des cardiomyocytes. Tous les composés ont également restauré les niveaux de FADS2.
« Les organoïdes manquent encore de certaines caractéristiques qui pourraient être importantes, telles que la vascularisation externe et les voies d'éjection, ainsi qu'une meilleure formation de chambres, de sorte que nous pourrions encore manquer des facets importants des cardiopathies congénitales et de la cardiomyopathie diabétique », explique Aguirre. « D'une portion, nous souhaitons nous associer à des cliniciens pour établir l'efficacité et la sécurité de nos résultats chez les femmes enceintes. D'autre part, nous souhaitons appliquer notre modèle organoïde à d'autres affections affectant les cardiopathies congénitales afin d'améliorer la vie des femmes enceintes. ces enfants dans le futur.
Cette recherche a été soutenue par les Countrywide Institutes of Health and fitness, la Nationwide Science Foundation, le Michigan Diabetes Investigation Heart, l'Université du Michigan, l'American Coronary heart Association et la Spectrum-MSU Alliance Basis.
