Un programme d’intelligence artificielle pourrait permettre la première generation straightforward de protéines personnalisables appelées doigts de zinc pour traiter des maladies en activant et désactivant des gènes.
Les chercheurs de la NYU Grossman University of Medication et de l’Université de Toronto qui ont conçu l’outil affirment qu’il promet d’accélérer le développement de thérapies géniques à grande échelle.
Les maladies telles que la fibrose kystique, la maladie de Tay-Sachs et la drépanocytose sont causées par des erreurs dans l’ordre des lettres d’ADN qui codent les instructions de fonctionnement de chaque cellule humaine. Les scientifiques peuvent dans certains cas corriger ces erreurs avec des méthodes d’édition de gènes qui réarrangent ces lettres.
D’autres disorders sont causées, non par une erreur dans le code lui-même, mais par des problèmes dans la façon dont la machinerie cellulaire lit l’ADN (épigénétique). Un gène, qui fournit la recette d’une protéine particulière, s’associe souvent à des molécules appelées facteurs de transcription qui indiquent à la cellule la quantité de cette protéine à produire. Lorsque ce processus tourne mal, des gènes sur- ou sous-actifs contribuent au diabète, au most cancers et aux problems neurologiques. En conséquence, les chercheurs ont exploré des moyens de restaurer une activité épigénétique normale.
L’une de ces strategies est l’édition au doigt de zinc, qui peut à la fois modifier et contrôler les gènes. Parmi les constructions protéiques les as well as abondantes dans le corps humain, les doigts de zinc peuvent guider la réparation de l’ADN en saisissant des enzymes en forme de ciseaux et en les dirigeant pour couper les segments défectueux du code.
De même, les doigts de zinc peuvent également s’accrocher à des facteurs de transcription et les attirer vers un phase de gène nécessitant une régulation. En personnalisant ces instructions, les ingénieurs généticiens peuvent adapter l’activité de n’importe quel gène. Un inconvénient, cependant, est que les doigts de zinc artificiels sont difficiles à concevoir pour une tâche spécifique. Étant donné que ces protéines se fixent à l’ADN en groupes complexes, les chercheurs devraient être en mesure de déterminer, parmi d’innombrables combinaisons possibles, remark chaque doigt de zinc interagit avec son voisin pour chaque changement génétique souhaité.
La nouvelle technologie des auteurs de l’étude, appelée ZFDesign, surmonte cet impediment en utilisant l’intelligence artificielle (IA) pour modéliser et concevoir ces interactions. Le modèle est basé sur des données générées par le criblage de près de 50 milliards d’interactions possibles doigt de zinc-ADN dans les laboratoires des chercheurs. Un rapport sur l’outil est publié en ligne le 26 janvier dans la revue Character Biotechnology.
“Notre programme peut identifier le bon groupement de doigts de zinc pour toute modification, ce qui rend ce style d’édition de gènes furthermore rapide que jamais”, explique l’auteur principal de l’étude, David Ichikawa, PhD, ancien étudiant diplômé de NYU Langone Health and fitness.
Ichikawa notice que l’édition des doigts de zinc offre une alternative potentiellement additionally sûre à CRISPR, une technologie clé d’édition de gènes avec des applications allant de la recherche de nouvelles façons de tuer les cellules cancéreuses à la conception de cultures as well as nourrissantes. Contrairement aux doigts de zinc entièrement d’origine humaine, CRISPR, qui signifie courte répétition palindromique regroupée régulièrement espacée, s’appuie sur des protéines bactériennes pour interagir avec le code génétique. Ces protéines “étrangères” pourraient déclencher les systèmes de défense immunitaire des clients, qui peuvent les attaquer comme n’importe quelle autre infection et entraîner une inflammation dangereuse.
Les auteurs de l’étude ajoutent qu’en plus de présenter un risque immunitaire plus faible, la petite taille des outils à doigts de zinc peut également fournir des procedures de thérapie génique moreover flexibles par rapport à CRISPR en permettant davantage de moyens de délivrer les outils aux bonnes cellules chez les patients.
“En accélérant la conception des doigts de zinc couplée à leur moreover petite taille, notre système ouvre la voie à l’utilisation de ces protéines pour contrôler plusieurs gènes en même temps”, déclare l’auteur principal de l’étude, Marcus Noyes, PhD. “À l’avenir, cette approche pourrait aider à corriger les maladies qui ont de multiples leads to génétiques, telles que les maladies cardiaques, l’obésité et de nombreux cas d’autisme.”
Pour tester le code de conception de l’IA de l’ordinateur, Noyes et son équipe ont utilisé un doigt de zinc personnalisé pour perturber la séquence codante d’un gène dans les cellules humaines. De moreover, ils ont construit plusieurs doigts de zinc qui ont reprogrammé avec succès des facteurs de transcription pour se lier à proximité d’une séquence de gène cible et augmenter ou diminuer son expression, démontrant que leur technologie peut être utilisée pour des changements épigénétiques.
Noyes, professeur adjoint au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire de NYU Langone, prévient que, bien que prometteurs, les doigts de zinc peuvent être difficiles à contrôler. Puisqu’elles ne sont pas toujours spécifiques à un seul gène, certaines combinaisons peuvent affecter les séquences d’ADN au-delà d’une cible particulière, entraînant des modifications involontaires du code génétique.
En conséquence, Noyes dit que l’équipe prévoit ensuite d’affiner son programme d’IA afin de pouvoir créer des groupements de doigts de zinc in addition précis qui ne demandent que la modification souhaitée. Noyes est également membre de l’Institute for Technique Genetics de NYU Langone.
Le financement de l’étude a été assuré par les subventions R01GM118851 et R01GM133936 des Countrywide Institutes of Well being. Un financement supplémentaire a été fourni par la subvention PJT-159750 du Projet des Instituts de recherche en santé du Canada, l’Allocation des ressources de Calcul Canada, la Bourse d’études supérieures du Canada Frederick Banting et Charles Greatest et la Bourse d’études supérieures de l’Ontario.
Noyes est co-fondateur de TBG Therapeutics, une société qui développe des méthodes pour concevoir des doigts de zinc et les appliquer aux traitements de maladies à composantes génétiques. NYU Langone a des brevets en occasion (PCT/US21/30267, 63145929) pour ces outils et approches, dont Noyes et NYU Langone peuvent bénéficier financièrement. Les termes et situations de ces relations sont gérés conformément aux politiques de NYU Langone.
En as well as de Noyes, d’autres chercheurs de la NYU impliqués dans l’étude étaient Manjunatha Kogenaru, PhD avril Mueller, BS David Giganti, Ph.D. Gregory Goldberg, Ph.D. Samantha Adams, Ph.D. Jeffrey Spencer, Ph.D. Courtney Gianco Finnegan Clark, BS et Timothée Lionnet, PhD. D’autres investigateurs de l’étude comprenaient Osama Abdin, BS Nader Alerasool, Ph.D. Han Wen, MS Rozita Razavi, Ph.D. MPH Satra Nim, PhD Hong Zheng, PhD Mikko Taipale, Ph.D. et Philip Kim, PhD, à l’Université de Toronto. L’auteur principal de l’étude, David Ichikawa, est au laboratoire de réponse à la pandémie à Lengthy Island Town, NY