Hervé Henry
Dirigés par le directeur CHANG Sukbok, les scientifiques du Centre de fonctionnalisation catalytique des hydrocarbures au sein de l’Institut des sciences fondamentales (IBS) ont réalisé des progrès significatifs dans la synthèse des échafaudages β-lactamines, qui sont des composants structurels fréquemment présents dans les antibiotiques essentiels tels que les pénicillines et les carbapénèmes. Cette percée surmonte les défis de la synthèse des β-lactamines et promet des voies rationalisées pour le développement de médicaments.
La structure chimique de base qui constitue les pénicillines est un échafaudage amide cyclique à quatre chaînons appelé β-lactame chiral, que l’on retrouve également fréquemment dans d’autres kinds d’antibiotiques majeurs comme les carbapénèmes et les céphalosporines. Le potentiel de grande valeur des β-lactamines chirales a été reconnu dans la science moderne compte tenu de leur significance pour les produits pharmaceutiques, ce qui a par conséquent suscité de nombreux attempts pour les synthétiser à l’aide de produits chimiques bruts facilement disponibles.
En 2019, le groupe IBS a dévoilé une réaction catalytique qui a permis d’accéder aux γ-lactamines chirales, des buildings amides à cinq chaînons qui diffèrent par la taille du cycle des β-lactamines. Ils ont réussi à atteindre une énantiosélectivité élevée en utilisant des catalyseurs chiraux à l’iridium. Cependant, la même approche n’a pas pu être appliquée à la synthèse du variant à quatre chaînons, la β-lactame.
L’un des road blocks majeurs à l’accès aux β-lactamines était, en fait, la formation concurrente des γ-lactamines. Surmonter ce problème critique de régiosélectivité, tout en atteignant en même temps une énantiosélectivité élevée, reste un défi majeur pour la synthèse des β-lactamines. En outre, l’utilisation de métaux de terres rares coûteux peut poser des limites à de nombreux égards.
Pour relever ces défis, l’équipe de recherche de l’IBS a mis au issue une nouvelle réaction catalytique utilisant le nickel, un métal de transition beaucoup additionally abondant naturellement. Ils ont d’abord relevé le défi consistant à supprimer la formation de γ-lactamines à cinq chaînons en exploitant les propriétés catalytiques des espèces nickel-hydrure (NiH) et du substrat alcène dioxazolone. Une régiosélectivité élevée est obtenue pour la formation souhaitée d’échafaudages β-lactames dans le cadre de ce nouveau système catalytique, grâce auquel les espèces NiH réagissent plus favorablement avec le motif dioxazolone qu’avec l’alcène pour induire une development de liaison carbone-azote β-sélective by way of des intermédiaires nickel-amido.
La formation énantiosélective de β-lactamines chirales est également devenue achievable grâce à une combinaison avec des ligands chiraux, qui peuvent être appliquées à la synthèse de composés biopertinents. Les chercheurs de l’IBS ont en outre démontré la valeur de leurs résultats en synthétisant de manière simplifiée un specific nombre de composés β-lactamines qui nécessitaient auparavant des processus additionally compliqués. De as well as, on estime que les β-lactamines produites ont une valeur marchande élevée, jusqu’à 700 fois supérieure à celle des matières premières de départ, et le fait que cela puisse être obtenu à l’aide d’un catalyseur au nickel à faible coût rend ce procédé hautement souhaitable sur le approach économique.
Ce qui distingue ce développement, c’est son applicabilité immédiate. En employant cette méthode, l’équipe a proposé des stratégies de synthèse furthermore efficaces et simplifiées pour des médicaments spécifiques et des substances naturelles. De moreover, ils ont réalisé la synthèse de nouveaux composés qui peuvent être des candidats médicaments potentiels grâce à une fonctionnalisation à un stade avancé de structures chimiques complexes.
Le directeur Chang a commenté : « Grâce à cette étude, nous avons pu synthétiser facilement la β-lactamine chirale, l’épine dorsale des principaux antibiotiques tels que la pénicilline et le carbapénème, à partir de catalyseurs au nickel bon marché et de produits chimiques de foundation. » Il a ajouté : « La découverte de nouvelles voies pour synthétiser des matériaux de grande valeur comme la β-lactame chirale est une réalisation importante qui peut considérablement raccourcir la period de découverte de médicaments. »
