Lacroix La barrière hémato-encéphalique joue un rôle essentiel dans la security du système nerveux central contre les bactéries nocives, les toxines et autres brokers pathogènes à diffusion hématogène.
Composée d’une rangée serrée de cellules endothéliales, la barrière est semi-perméable et hautement sélective. Il permet aux petites molécules et aux nutriments de passer du sang au système nerveux central, tout en bloquant les substances qui pourraient provoquer une infection, une irritation et autrement perturber l’équilibre délicat du système.
Cependant, ce qui contrôle exactement la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique est une question qui préoccupe depuis longtemps les scientifiques – et que Chenghua Gu, professeur de neurobiologie à l’Institut Blavatnik de la Harvard Professional medical Faculty et chercheur à l’Institut médical Howard Hughes, a posée. étudier pendant près d’une décennie.
Auparavant. Maintenant, de nouvelles recherches sur des souris ont révélé in addition de détails sur la façon dont ce processus est régulé.
Dans cette nouvelle recherche, publiée le 15 mars dans Neuron, les scientifiques décrivent un mécanisme par lequel les cellules du milieu environnant, ou microenvironnement, signalent aux cellules qui composent la barrière hémato-encéphalique. Ils ont découvert que cette communication intercellulaire inhibe la transcytose pour maintenir la barrière moins perméable et empêcher les molécules de passer facilement.
“Notre travail ouvre la porte pour mieux comprendre comment et pourquoi le microenvironnement est essential pour maintenir la barrière hémato-encéphalique”, a déclaré Gu, ce qui pourrait éclairer le développement de meilleurs modèles de laboratoire pour étudier la barrière hémato-encéphalique.
Non seulement cela, mais le mécanisme offre une possibilité potentielle de manipuler la barrière pour la rendre moreover ou moins perméable, ont déclaré les auteurs de l’étude. Si les résultats sont reproduits dans d’autres études animales, puis chez l’homme, ils pourraient indiquer de nouvelles façons de traiter les maladies ou d’administrer des médicaments dans le cerveau.
Le microenvironnement compte
Contrairement à ce que son nom pourrait suggérer, la barrière hémato-encéphalique n’est pas simplement une paroi qui empêche physiquement les molécules nocives de pénétrer dans le système nerveux central. Il agit plutôt comme un système de filtration autorégulateur, et sa perméabilité adjust en fonction des propriétés des cellules endothéliales dont il est composé.
En 2014. qui supprime la transcytose. Cette suppression maintient l’intégrité de la barrière en garantissant que les molécules ne sont pas transportées à travers les cellules endothéliales. l’équipe de Gu a révélé en 2017 que la transcytose pourrait, en effet, être le principal mécanisme qui contrôle la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique.
Cependant, Gu et ses collègues soupçonnaient qu’il y avait plus dans l’histoire. Ils ont commencé à se demander remark la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique est affectée par le microenvironnement environnant, composé de cellules physiquement proches des vaisseaux sanguins du système nerveux central. Moreover précisément.
“Nous avons commencé par nous demander quelles sont les cellules du microenvironnement qui pourraient conférer ces propriétés de barrière aux cellules endothéliales. Et beaucoup d’histoire et d’autres travaux nous ont incités à examiner les péricytes”, a expliqué l’auteur principal Swathi Ayloo, qui a mené la recherche comme postdoctoral chez HMS et est maintenant chercheur senior chez Sanofi.
Les chercheurs ont commencé par passer au crible les bases de données d’ARN à la recherche de gènes hautement exprimés dans les péricytes de la rétine et du cerveau. présente dans le microenvironnement du système nerveux central. Ensuite, ils se sont tournés vers la rétine pour tester l’importance de la vitronectine dans le maintien de la barrière hémato-encéphalique. La rétine est un système modèle idéal, a expliqué Ayloo. la barrière hémato-rétinienne est toujours perméable sur le bord extérieur de la rétine, mais imperméable au milieu, établissant une comparaison facile..
Il s’avère que la vitronectine était présente dans le microenvironnement près des cellules endothéliales dans la partie imperméable de la barrière, mais manquait au bord extérieur de la barrière où les cellules endothéliales étaient perméables. De in addition, lorsque l’équipe a éliminé le gène qui produit la vitronectine, la barrière est devenue étanche.
“Cela nous a préparé le terrain pour dire, Ok, nous savons que la vitronectine est importante pour la perméabilité de la barrière, mais pourquoi fonctionne-t-elle comme ça, quel est le mécanisme”, a déclaré Ayloo.
Grâce à une série d’expériences génétiques sur des souris. Cette voie de signalisation inhibe la transcytose en disant aux cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique de maintenir la rigidity de leurs membranes.
“Lorsque nous dézoomons, cela a tout à fait du sens, auto ce mécanisme contrôle essentiellement les propriétés biophysiques de la membrane, et cela détermine à quel issue il est facile ou difficile de former ces vésicules”, a déclaré Gu.
“La grande conclusion est qu’il existe cette signalisation ligand-récepteur très active entre les péricytes et les cellules endothéliales, et vous avez besoin de cette conversation lively pour le maintien de la barrière”, a ajouté Ayloo.
Compléter l’image
Gu décrit le microenvironnement, également connu sous le nom de matrice extracellulaire, comme “une chose vraiment mystérieuse” qui est présente autour de tous les tissus mais qui est extrêmement difficile à étudier. Pour elle, l’article révèle non seulement un mécanisme spécifique dans le microenvironnement qui contrôle la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, mais ouvre la porte à davantage de recherches sur la signalisation cellulaire dans la matrice extracellulaire.
De as well as, la matrice extracellulaire est connue pour se décomposer dans les maladies neurodégénératives telles que la sclérose en plaques.
“C’est l’une des caractéristiques des maladies neurodégénératives, donc je pense que nous devons faire in addition de recherche sur la matrice extracellulaire”, a déclaré Ayloo. Elle a ajouté qu’il existe de nombreuses interactions protéine à protéine entre le microenvironnement et la barrière hémato-encéphalique qui doivent être mieux comprises, en particulier dans le contexte de la maladie.
La compréhension du microenvironnement pourrait également conduire à de meilleurs modèles de laboratoire pour étudier la barrière hémato-encéphalique. À l’heure actuelle, a expliqué Gu, ces modèles n’incluent généralement que des cellules endothéliales et n’intègrent pas le microenvironnement.
“Vous ne pouvez pas simplement assembler des cellules endothéliales dans un modèle in vitro et affirmer qu’il s’agit de la barrière hémato-encéphalique”, a déclaré Gu. “Des milliards de bucks sont dépensés pour des modèles inexacts.”
Une fois que les chercheurs ont identifié la collection complète de protéines dans le microenvironnement qui influencent la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, a-t-elle ajouté, “nous pouvons recréer ces facteurs dans un modèle pour imiter moreover précisément la barrière”.
Si les découvertes sont confirmées dans d’autres expériences et, éventuellement, chez l’homme, l’interaction spécifique entre la vitronectine et l’intégrine A5 peut offrir une nouvelle cible moléculaire pour manipuler la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique.
Gu estime qu’environ 90 % des maladies rétiniennes sont liées à une fuite de la barrière, ce qui nécessite des traitements qui rendent la barrière moins perméable, ce qui semble également être vrai pour certaines maladies neurodégénératives. D’un autre côté, dans certaines circumstances, la barrière doit devenir temporairement in addition perméable pour que les médicaments puissent être administrés dans le cerveau.
“En identifiant ce mécanisme moléculaire de base, nous pouvons peut-être maintenant trouver des agonistes qui ciblent ce mécanisme pour resserrer la barrière, et des inhibiteurs qui ciblent ce mécanisme pour l’ouvrir”, a déclaré Gu.
Peut-être moreover significant encore.
L’étude a été financée par une bourse postdoctorale Mahoney, Fidelity Biosciences Investigate Initiative, un Allen Distinguished Investigator Award, le NIH (DP1NS092473 Pioneer Award R01 HL153261 RF1 DA048786) et le Howard Hughes Clinical Institute.
Parmi les autres auteurs de l’étude figurent Christopher Gallego Lazo du HMS et le Howard Hughes Health-related Institute Shenghuan Sunlight, anciennement du HMS et du Howard Hughes Clinical Institute et Wei Zhang et Bianxiao Cui de l’Université de Stanford.
