Un petit désordre n’a jamais tué personne, non ? Faux. Des chercheurs de l’Université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) ont récemment montré qu’une accumulation de « déchets » cellulaires dans le cerveau peut en fait provoquer une neurodégénérescence, voire la mort.




Faisant état de leurs découvertes dans Nature Communications, les chercheurs décrivent comment les défauts d’un mécanisme d’élimination des déchets cellulaires, appelé « autophagie alternative », peuvent conduire à une accumulation mortelle de fer et de protéines dans les cellules cérébrales.

Sortir les poubelles est essentiel pour la santé du cerveau

« Les cellules éliminent constamment les composants dysfonctionnels ou inutiles, qui sont ensuite dégradés et recyclés », explique l’auteur principal de l’étude Hirofumi Yamaguchi. « L’autophagie est le processus par lequel des composants cellulaires et des protéines indésirables sont contenus dans une vésicule sphérique à double membrane appelée autophagosome, qui fusionne avec un lysosome rempli d’enzymes pour former un autolysosome. Les déchets sont ensuite décomposés et réutilisés par la cellule.  »


Cette forme courante d’autophagie, appelée « autophagie canonique », est bien caractérisée et implique une suite de protéines liées à l’autophagie, telles que Atg5 et Atg7. Plus récemment cependant, plusieurs voies d’autophagie possibilities indépendantes d’Atg5 ont également été décrites, dont les rôles biologiques restent incertains.

Après avoir identifié des protéines alternatives liées à l’autophagie dans la levure, l’équipe de TMDU s’est concentrée sur un orthologue de mammifère appelé « Wipi3 », qui avait déjà été impliqué dans l’autophagie canonique. « Lorsque nous avons supprimé Wipi3 dans une lignée cellulaire de souris et induit une autophagie different, nous n’avons furthermore observé la formation d’autophagosomes à double membrane ou d’autolysosomes à membrane special, confirmant que Wipi3 est essentiel pour une autophagie alternative », explique Yamaguchi.

Les souris contenant une délétion spécifique au cerveau de Wipi3 ont démontré des anomalies de croissance et de moteur les in addition fréquemment observées chez les people atteints de neurodégénérescence, les chercheurs notant également une accumulation de fer et de la protéine de métabolisation du fer céruloplasmine dans les cellules cérébrales des souris affectées.

« Le dépôt de fer a été signalé comme un déclencheur possible de divers problems neurodégénératifs, et est généralement associé à une accumulation anormale de protéines de liaison au fer », explique l’auteur principal de l’étude Shigeomi Shimizu. « Nos découvertes sont des preuves solides que l’autophagie choice, et Wipi3 en particulier, peut être essentielle pour prévenir cette accumulation toxique de fer. »

Fait intéressant, bien que les souris déficientes en Wipi3 et en Atg7 (autophagie canonique) aient présenté des défauts moteurs similaires, elles ont présenté des changements sous-cellulaires très différents, suggérant que l’autophagie alternate et l’autophagie canonique agissent indépendamment pour protéger les neurones. À l’appui de cela, la suppression de Wipi3 et Atg7 chez la souris était presque toujours fatale.

Les chercheurs espèrent que cette recherche pourrait conduire au développement de médicaments neuroprotecteurs. Des checks préliminaires indiquent que la surexpression de Dram1, une autre protéine associée à l’autophagie option, peut inverser les effets de la délétion de Wipi3, et peut constituer la base de futures thérapies pour diverses maladies neurodégénératives.