Chloé Leroy Brisant une impasse de longue date dans notre compréhension de l’olfaction, les scientifiques de l’UC San Francisco (UCSF) ont créé la première impression 3D au niveau moléculaire de la façon dont une molécule d’odeur energetic un récepteur olfactif humain.
Les résultats, publiés en ligne le 15 mars 2023 dans Mother nature, sont sur le stage de raviver l’intérêt pour la science de l’odorat avec des implications pour les parfums, la science alimentaire et au-delà. Les récepteurs olfactifs – des protéines qui lient les molécules d’odeur à la surface des cellules olfactives – constituent la moitié de la famille de récepteurs la as well as grande et la in addition diversifiée de notre corps Une meilleure compréhension de ceux-ci ouvre la voie à de nouvelles connaissances sur une gamme de processus biologiques.
“Cela a été un objectif énorme dans le domaine pendant un particular temps”, a déclaré Aashish Manglik, MD, PhD, professeur agrégé de chimie pharmaceutique et auteur principal de l’étude. Le rêve, a-t-il dit. afin qu’un chimiste puisse concevoir une molécule et prédire son odeur.
“Mais nous n’avons pas été en mesure de faire cette carte car. nous ne savons pas remark les molécules d’odeurs réagissent avec leurs récepteurs d’odeurs correspondants”, a déclaré Manglik.
Chacune des centaines de milliers d’odeurs que nous pouvons détecter est constituée d’un mélange de différentes molécules odorantes. Chaque form de molécule peut être détecté par un ensemble de récepteurs, créant un casse-tête que le cerveau doit résoudre chaque fois que le nez despatched quelque chose de nouveau.
a déclaré Hiroaki Matsunami, PhD, professeur de génétique moléculaire et de microbiologie à l’Université Duke et proche collaborateur de Manglik. Le travail de Matsunami au cours des deux dernières décennies s’est concentré sur le décodage de l’odorat. “Voir comment un récepteur odorant se lie à un odorant explique remark cela fonctionne à un niveau fondamental.”
qui permet aux chercheurs de voir la composition atomique et d’étudier les formes moléculaires des protéines. Mais avant que l’équipe de Manglik puisse visualiser le récepteur odorant se liant à une molécule odorante, ils devaient d’abord purifier une quantité suffisante de la protéine réceptrice.
Les récepteurs olfactifs sont notoirement difficiles, certains disent impossibles, à fabriquer en laboratoire à de telles fins.
Les équipes de Manglik et de Matsunami ont recherché un récepteur odorant abondant à la fois dans le corps et dans le nez, pensant qu’il serait peut-être in addition facile de le fabriquer artificiellement, et qui pourrait également détecter les odorants solubles dans l’eau. qui est connu pour répondre au propionate – une molécule qui contribue à l’odeur piquante du fromage suisse.
mais le co-premier auteur Christian Billesbøelle, PhD, un scientifique principal du laboratoire Manglik,/100e de milligramme d’OR51E2, mettant l’instantané du récepteur et de l’odorant à portée de major.
“Nous y sommes parvenus en surmontant plusieurs impasses techniques qui étouffaient le terrain depuis longtemps”, a déclaré Billesbøelle.”
Cet instantané moléculaire a montré que le propionate adhère étroitement à OR51E2 grâce à un ajustement très spécifique entre l’odorant et le récepteur. La découverte concorde avec l’un des devoirs du système olfactif en tant que sentinelle du danger.
Bien que le propionate contribue à l’arôme riche et noiseté du fromage suisse.
“Ce récepteur est focalisé sur le laser pour essayer de détecter le propionate et peut avoir évolué pour aider à détecter quand la nourriture a mal tourné”, a déclaré Manglik. Les récepteurs des odeurs agréables comme le menthol ou le carvi pourraient plutôt interagir in addition lâchement avec les odorants, a-t-il spéculé.
Juste une bouffée
En as well as d’employer un grand nombre de récepteurs à la fois. Pour étudier comment le propionate lively ce récepteur. PhD, à City of Hope, qui a utilisé des méthodes basées sur la physique pour simuler et réaliser des movies sur la façon dont OR51E2 est activé par le propionate.
“Nous avons effectué des simulations informatiques pour comprendre comment le propionate provoque un changement de forme dans le récepteur au niveau atomique”, a déclaré Vaidehi. “Ces changements de forme jouent un rôle essentiel dans la façon dont le récepteur odorant initie le processus de signalisation cellulaire menant à notre odorat.”
L’équipe développe actuellement des strategies plus efficaces pour étudier d’autres paires odorant-récepteur et pour comprendre la biologie non olfactive associée aux récepteurs, qui ont été impliqués dans le cancer de la prostate et la libération de sérotonine dans l’intestin.
Manglik envisage un avenir où de nouvelles odeurs peuvent être conçues sur la foundation d’une compréhension de la façon dont la forme d’un produit chimique conduit à une expérience perceptuelle, un peu comme la façon dont les chimistes pharmaceutiques conçoivent aujourd’hui des médicaments basés sur les formes atomiques des protéines pathogènes.
“Nous rêvons de nous attaquer à ce problème depuis des années”, a-t-il déclaré. “Nous avons maintenant notre leading coup de pied. Pour nous, ce n’est que le début.”
Financement: Ce travail a été soutenu par les subventions du NIH R01DC020353, K99DC018333 et le programme UCSF pour la recherche biomédicale révolutionnaire, financé en partie par la Fondation Sandler. L’équipement Cryo-EM de l’UCSF est partiellement pris en charge par les subventions NIH S10OD020054 et S10OD021741. Pour les autres financements, veuillez consulter le doc.
