Les thérapies contre le most cancers impliquent parfois des médicaments qui interviennent dans la dégradation de protéines intracellulaires spécifiques qui participent à la formation et à la prolifération du most cancers. Les chimères ciblant la protéolyse ou PROTAC sont un type prometteur de molécules dégrader les protéines, mais leur efficacité a été remise en dilemma par leur capacité limitée à s’accumuler à l’intérieur des cellules.



Dans cette étude publiée dans la revue Nature Communications, une équipe dirigée par des chercheurs du Baylor School of Medicine a développé un form amélioré de PROTAC qui a amélioré l’accumulation intracellulaire et les fonctions, non seulement comme dégraisseur, mais aussi comme inhibiteur de la protéine cible. Cette découverte passionnante a conduit à une subvention de recherche récemment financée par le National Most cancers Institute (NCI), classée au premier centile. Les chercheurs espèrent que leurs travaux pourront être utilisés pour développer des PROTAC optimaux pour des applications cliniques à l’avenir.

« Les PROTAC sont des molécules constituées de deux parties: l’une se lie à la protéine cible et l’autre se lie à l’enzyme ubiquitine ligase. Les deux get-togethers sont reliées par un lieur chimique », a déclaré l’auteur correspondant, le Dr Jin Wang, professeur agrégé de pharmacologie et de chimie. biologie et de biologie moléculaire et cellulaire à Baylor.



Une fois que PROTAC se lie à sa protéine cible et à l’ubiquitine ligase, la ligase attache des groupes d’ubiquitine à la area de la protéine cible, qui la marque pour la dégradation par le protéasome à l’intérieur de la cellule.

Wang et ses collègues souhaitaient améliorer la capacité de PROTAC à dégrader les protéines cibles à l’intérieur des cellules. S’appuyant sur leurs années d’expertise dans les domaines de la chimie organique et de la biologie chimique, ils ont expérimenté différents liants chimiques pour déterminer comment ils affectaient l’efficacité de PROTAC. Par hasard, ils ont découvert qu’un kind spécifique de chimie peut améliorer l’accumulation intracellulaire de PROTAC.

Faire un PROTAC amélioré

Les chercheurs ont travaillé avec une cible bien connue de PROTAC, l’enzyme tyrosine kinase de Bruton (BTK). Ils ont utilisé différents forms de liants – non covalents réversibles, covalents réversibles et covalents irréversibles – pour construire des PROTAC qui ciblaient BTK.

« Lorsque nous avons comparé les différentes constructions dans leur capacité à dégrader BTK, nous avons été ravis de découvrir que le liant chimique covalent réversible à base de cyano-acrylamide améliorait considérablement l’accumulation intracellulaire et l’engagement cible des PROTAC, bien mieux que les autres », a déclaré co -premier auteur Dr. Wen-Hao Guo, un associé postdoctoral au laboratoire Wang.

« De furthermore, nous avons développé RC-1, un BTK PROTAC covalent réversible qui était efficace à la fois comme inhibiteur et dégraisseur de BTK », a déclaré le co-premier auteur Dr Xiaoli Qi, professeur assistant en pharmacologie et biologie chimique à Baylor. « Cela représente un nouveau mécanisme d’action pour les PROTAC. Nos travaux suggèrent la possibilité que cette stratégie pour améliorer les PROTACs puisse être appliquée pour cibler d’autres molécules. »