Béatrice Garnier
Au cours des premiers mois de la pandémie de COVID-19, les médecins ont essayé une variété de médicaments pour déterminer ce qui était utile pour prévenir les décès causés par un virus contre lequel les humains n’avaient aucune immunité naturelle.
Dans le même temps, les chercheurs ont tenté de déchiffrer la mother nature des réponses immunitaires complexes au virus SARS-CoV-2 et de développer des médicaments et des vaccins efficaces. Il a été rapporté que l’utilisation de la dexaméthasone, un stéroïde courant, prévenait les décès de people atteints de COVID-19 sévère et qui étaient sous ventilateurs dans l’unité de soins intensifs, mais on ne savait pas pourquoi cela avait aidé.
À l’été 2020, une équipe de chercheurs de l’Université de Cincinnati dirigée par Ameet Chimote, PhD, du laboratoire de Laura Conforti, a commencé à étudier les mécanismes de fonctionnement de la dexaméthasone pour traiter le COVID-19. Ils ont récemment publié leurs découvertes dans la revue Frontiers in Immunology.
Mise au level changeante
Le laboratoire de Conforti étudie les facteurs qui diminuent les fonctions des cellules immunitaires dans les cancers et a identifié que les altérations des molécules à la surface area des cellules immunitaires appelées canaux ioniques contribuent à cette diminution de la fonction.
Alors qu’elle était à la maison pendant le verrouillage de la pandémie et incapable d’être physiquement au laboratoire et de poursuivre ses recherches sur le cancer, l’équipe s’est concentrée sur le COVID-19.
“En ces jours incertains, le COVID-19 était dans tous les esprits. Nous voulions tous faire de notre mieux pour aider à aller de l’avant et faire notre petite portion en contribuant à la recherche scientifique qui se déroulait dans le monde entier pour comprendre cette maladie”, a déclaré Laura Conforti, PhD, auteur correspondant de l’étude et professeure à la division de néphrologie du département de médecine interne. “Nous avons donc décidé, pourquoi ne pas prendre notre abilities sur la façon dont les canaux ioniques affectent les fonctions des cellules immunitaires dans le cancer et appliquer nos connaissances pour comprendre la réponse immunitaire au COVID-19 ?”
Tempêtes de cytokines
“Les cellules immunitaires se rassemblent dans les poumons et sécrètent des protéines appelées cytokines qui tentent de tuer le virus, qui à leur tour attirent également d’autres cellules immunitaires pour renforcer l’attaque”, a déclaré Chimote, auteur principal de l’étude et chercheur au laboratoire de Conforti.
“Ce qui se passe lors d’infections graves au COVID-19, c’est qu’en réponse à des niveaux élevés de virus, tout un tas de cellules immunitaires sont recrutées qui sécrètent beaucoup de cytokines pour tuer le virus, mais ce faisant, elles déclenchent une très mauvaise réponse inflammatoire dans les poumons, qui endommage le tissu pulmonaire », a-t-il ajouté.
Le tissu pulmonaire endommagé fait que les poumons commencent à se remplir de liquide et les patients commencent à avoir des difficultés à respirer, ce qui conduit souvent les clients à avoir besoin d’oxygène supplémentaire ou à être placés sous ventilateur. Ce processus de lésions pulmonaires causé par une abondance de cellules immunitaires et une irritation des poumons est appelé une «tempête de cytokines», et il reste la principale bring about de décès chez les patients atteints de COVID-19 sévère.
Un write-up publié dans le New England Journal of Medicine en juillet 2020 a identifié que le médicament stéroïde dexaméthasone prévenait les décès causés par les tempêtes de cytokines chez les people atteints de COVID-19 sévère.
“La dexaméthasone est depuis lors devenue une norme de soins pour toute personne atteinte de COVID-19 sévère qui est sous ventilateur aux soins intensifs”, a déclaré Chimote. “Les stéroïdes sont connus pour inhiber votre système immunitaire, mais quels en sont les mécanismes ? Et pourquoi la dexaméthasone a-t-elle sauvé la vie de people gravement malades atteints de COVID-19 et subissant des tempêtes de cytokines ? Personne ne le savait.”
Travailler ensemble pour faire la différence
Soutenus par une subvention de recherche pilote du Département de médecine interne, Conforti, Chimote et leurs collègues ont entrepris de décrire pourquoi la dexaméthasone prévient les tempêtes de cytokines, en particulier en étudiant son effet sur les canaux ioniques et la fonction des cellules immunitaires médiées par les canaux ioniques (qui comprend la creation de cytokines ), l’objet de leurs recherches.
“La seule chose qui fonctionnait à l’époque pour prévenir les décès dans les cas graves de COVID-19 était la dexaméthasone. À cette époque, il n’y avait pas de vaccination contre le COVID-19, à ce moment-là, aucun médicament ou traitement par anticorps ne s’est avéré bénéfique”, a-t-il déclaré. “Nous voulions donc voir quelles sont les voies par lesquelles la dexaméthasone inhibait la tempête de cytokines et se révélait être une bouée de sauvetage.”
L’équipe a obtenu des échantillons by means of le référentiel COVID-19 de Cincinnati basé à l’UC, qui a collecté des échantillons de sang et de plasma de people COVID-19 au additionally fort de la pandémie et a été dirigé par Kristin Hudock, MD, et Margaret Powers-Fletcher, PhD.
“En in addition de mettre en banque les échantillons de clients COVID-19, ils avaient compilé une grande foundation de données des caractéristiques cliniques de ces personnes, nous savions donc quels médicaments ils recevaient, à quel point ils étaient malades, leurs données démographiques, leurs résultats cliniques, y compris combien de jours ils étaient aux soins intensifs et de quel sort d’oxygène ou d’assistance respiratoire ils disposaient”, a déclaré Chimote.
En utilisant des échantillons de individuals atteints de COVID-19 léger, de COVID-19 sévère et de sufferers gravement malades qui avaient été traités avec de la dexaméthasone, l’équipe a mesuré environ 700 gènes différents par analyse d’ARN.
“Nous avons identifié quel variety de cellules immunitaires et quel kind de voies liées à la fonction des cellules immunitaires étaient altérées par la gravité de la maladie”, a déclaré Chimote. “Nous avons en outre effectué une analyse des données pour déterminer les perturbations qui se produisaient dans le système immunitaire des people légers et graves. Nous voulions également évaluer les altérations des cellules immunitaires des sufferers gravement malades après leur administration de dexaméthasone aux soins intensifs.”
La recherche a révélé que la dexaméthasone inhibait spécifiquement de nombreuses voies inflammatoires et plusieurs gènes d’importance critique contribuant à la tempête de cytokines, à la signalisation inflammatoire et aux réponses antivirales dans les cellules immunitaires. Cela pourrait empêcher les cellules immunitaires d’attaquer et de détruire les poumons du affected person, évitant ainsi les décès dus à la tempête de cytokines.
“Tous les gènes qui déclenchent la tempête de cytokines dans le COVID-19 sévère ont été inhibés par la dexaméthasone”, a déclaré Chimote. “Nous avons également vu que la dexaméthasone inhibait l’expression et la fonction des canaux ioniques qui régulent les réponses immunitaires, en particulier la output de cytokines.”
À l’avenir, Chimote a déclaré que le virus COVID-19 carry on de muter rapidement, soulignant la nécessité d’identifier une cible ou un médicament spécifique pour rendre les traitements furthermore efficaces.
“Le very simple fait de donner des perfusions d’anticorps monoclonaux ne va pas aider à prolonged terme auto les mutations virales se produisent et des souches de in addition en plus nouvelles arrivent”, a-t-il déclaré. “Mais si nous essayons de comprendre le mécanisme par lequel l’inflammation ou la gravité de la maladie est produite, alors nous pourrons peut-être identifier quelque chose qui peut être ciblé de manière cohérente.”
« Nos découvertes selon lesquelles la dexaméthasone peut agir en inhibant les canaux ioniques soulèvent également une point of view passionnante que les médicaments qui inhibent la fonction de ces canaux ioniques (qui font actuellement l’objet d’essais cliniques dans des maladies auto-immunes) puissent être utilisés comme modalité de traitement dans les cas graves de COVID-19. “, a ajouté Conforti, ” et cela pourrait également être bénéfique dans d’autres pathologies où la tempête de cytokines se produit, telles que les infections microbiennes et l’auto-immunité. ”
Des recherches en cours sont également nécessaires pour comprendre les mécanismes du système immunitaire qui conduisent à des problèmes systémiques comme le lengthy COVID-19.
