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De rares morceaux de code peuvent servir d'autre moyen de contrôler la machinerie cellulaire


Un nouvel examen de la façon dont différents tissus lisent les informations des gènes a découvert que le cerveau et les testicules semblent être extraordinairement ouverts à l’utilisation de nombreux varieties de codes différents pour produire une protéine donnée.

En fait, les testicules des mouches des fruits et des humains semblent être enrichis en produits protéiques de ces morceaux de code génétique rarement utilisés. Les chercheurs disent que l’utilisation de morceaux de code rares peut être une autre couche de contrôle dans le génome qui pourrait être essentielle à la fertilité et à l’innovation évolutive.

Une décennie après avoir résolu la construction de l’ADN en double hélice des bases A, C, T et G, Francis Crick a continué à décoder l’étape intermédiaire par laquelle trois de ces lettres sont traduites en un « codon », la recette d’un acide aminé unique, élément constitutif des protéines.



Ce qui était frappant à l’époque et encore quelque peu déroutant, c’est que cette couche du code de la vie utilisait 61 codons différents à trois lettres pour produire seulement 20 acides aminés, ce qui signifie que de nombreux codons étaient utilisés pour décrire la même selected.

“On nous apprend dans nos cours de biologie que lorsque vous passez d’une variation du codon à l’autre, et que cela ne alter pas l’acide aminé, cela s’appelle une mutation silencieuse. Et cela implique que cela n’a pas d’importance”, a déclaré Don Fox, professeur agrégé de pharmacologie et de biologie du cancer à la Duke College of Medication.



“Pourtant, lorsque les chercheurs ont séquencé tous ces différents organismes, ils ont trouvé une hiérarchie”, a déclaré Fox. “Certains codons sont vraiment fréquents et certains sont vraiment rares.” Et cette distribution des codons peut varier d’un type de tissu dans un organisme à l’autre.

Fox s’est demandé si les raretés jouaient un rôle dans la façon dont, disons, une cellule hépatique fait des choses hépatiques et comment une cellule osseuse fait des choses osseuses.

Fox et son équipe, dirigée par le doctorant Scott Allen, ont voulu zoomer sur les codons rares, en utilisant leur modèle préféré Drosophila melanogaster, la mouche des fruits de laboratoire. Un nombre croissant de travaux a montré que des tissus dissemblables ont un «biais de codons» variable, c’est-à-dire des fréquences différentes de codons synonymes se produisant dans différents tissus. Les codons rares sont connus pour ralentir et même arrêter la production de protéines et “les gènes avec beaucoup de ces codons rares produisent beaucoup moins de protéines”, a déclaré Fox.

Fox collaborait avec son collègue Christopher Counter, professeur émérite de pharmacologie George Barth Geller à Duke pour comprendre un gène appelé KRAS, qui est connu pour être un mauvais acteur dans le most cancers du pancréas en particulier, et qui porte beaucoup de codons rares. Pourquoi, se sont-ils demandés, une mutation cancéreuse aurait-elle ralenti la output de protéines, alors que normalement une mutation cancéreuse fait furthermore de quelque selected.

“Il s’avère que la façon dont KRAS est conçu, il devrait être très difficile d’en faire quoi que ce soit”, a déclaré Fox.

L’équipe de Fox a développé une nouvelle façon d’analyser l’utilisation des codons spécifiques aux tissus pour voir où et remark les codons rares peuvent être utilisés chez la mouche des fruits, qui possède peut-être le génome le in addition connu en science. Ils ont mené une série d’expériences pour faire varier les codons inclus dans le gène KRAS et ont découvert que les codons rares avaient un effet dramatique sur la façon dont KRAS contrôle la signalisation entre les cellules.

“J’ai réalisé à partir de cette collaboration sur le most cancers que nous pouvions adopter des approches similaires et les appliquer à ma principale query de recherche, à savoir remark les tissus savent ce qu’ils sont”, a déclaré Fox.

Dans d’autres expériences, ils ont découvert que les testicules chez les mouches – et chez les humains – sont furthermore tolérants à une grande diversité de codons, mais que les ovaires des mouches ne le sont pas. Le cerveau de la mouche était également additionally tolérant à divers codons. Les travaux ont été publiés le 6 mai dans la revue en libre accès eLife.

Un gène particulier avec un nombre élevé de codons rares, RpL10Aa, est évolutif in addition récent et aide à construire le ribosome, la machinerie d’assemblage des protéines dans la cellule. Fox a déclaré qu’il semble que les codons rares de ce gène servent à limiter son activité aux seuls testicules les in addition tolérants, ce qui, à son tour, peut être quelque chose de critique pour la fertilité.

“La façon dont les testicules semblent permettre l’expression de presque tous les gènes, cela en fait peut-être un terrain fertile, si vous voulez, pour de nouveaux gènes”, a déclaré Fox. “Les testicules semblent être un endroit où les gènes plus jeunes ont tendance à s’exprimer en premier. Nous pensons donc que c’est en quelque sorte ce tissu additionally permissif, et cela permet à de nouveaux gènes de s’installer.”

“Ce que nous pensons voir, c’est que les codons rares sont un moyen de limiter l’activité de ce gène évolutif jeune aux testicules”, a déclaré Fox. “Cela ferait des codons rares une autre couche de contrôle et de réglage fin dans les gènes.”

Les éditeurs d’eLife ont déclaré que “le travail innove dans l’identification de l’utilisation des codons comme base de l’expression des gènes spécifiques aux tissus chez les animaux”.

Cette recherche a été soutenue par l’American Cancer Modern society, (RSG-128945) la National Science Basis et les National Institutes of Overall health (R01-CA94184, P01-CA203657, R35-GM140844, R01-HL111527)