Marie Rousseau Pourquoi certaines personnes semblent ne jamais tomber malades alors que d’autres sont constamment la proie de virus et de bactéries ?? Des questions comme celles-ci sont devenues une priorité pour de nombreuses personnes pendant la pandémie de COVID-19, et les scientifiques sont maintenant sur le issue d’y répondre grâce à certains assistants aquatiques : les têtards.
Bon nombre des mêmes mécanismes se retrouvent également chez les mammifères, ce qui suggère que les bacterial infections chez les humains et les autres animaux pourraient un jour être traitées en augmentant leur tolérance aux agents pathogènes.
mais l’utilisation too much d’antibiotiques chez le bétail et chez l’homme a conduit à l’émergence de bactéries résistantes aux antibiotiques que nous avons de as well as en as well as de mal. Notre recherche a montré que se concentrer sur la modification de la réponse d’un hôte à un agent pathogène plutôt que de tuer l’agent pathogène lui-même pourrait être un moyen efficace de prévenir la mort et la maladie sans aggraver le problème de la résistance aux antibiotiques », a déclaré la première auteure Megan Sperry, Ph.D.. un boursier postdoctoral à l’Institut Wyss qui est co-encadré par les membres du corps professoral de Wyss Michael Levin, Ph.D. et Donald Ingber, MD, Ph.D.
La recherche est publiée aujourd’hui dans Superior Science.
Le phénomène de certains hôtes tolérants aux agents pathogènes infectieux qui devraient les rendre malades a été bien documenté dans la science au cours des dernières décennies. Les souris, par exemple, peuvent héberger des bactéries Pneumococcus responsables de la pneumonie dans leurs voies nasales sans montrer de signes de maladie, et les singes africains et asiatiques sont connus pour être moins sensibles à certains agents pathogènes que les humains et nos proches mothers and fathers.
La recherche sur la biologie de la tolérance aux maladies a révélé qu’elle est associée à l’activation des réponses au pressure qui sont normalement induites par un faible niveau d’oxygène (hypoxie). Ces réponses cellulaires reprogramment les cellules T, ce qui réduit la quantité d’inflammation qu’elles provoquent, et a également un affect sur le mouvement des ions métalliques, qui sont cruciaux pour la survie bactérienne.
Dans le cadre de la quête continue on de l’Institut Wyss pour identifier les médicaments qui pourraient reproduire ces processus biologiques et induire la tolérance chez l’homme. puis trouver des médicaments existants qui pourraient activer ces voies et induire un état de tolérance contre les agents pathogènes.
Ils ont choisi d’utiliser des embryons de grenouille Xenopus pour leurs études car or truck ces embryons sont faciles à cultiver et à analyser en grand nombre et sont connus pour afficher une tolérance naturelle à des charges élevées de certains sorts de bactéries. Ils ont exposé les embryons à 6 espèces différentes de bactéries pathogènes., reflétant les réponses physiologiques des animaux aux agents pathogènes.
Les quatre autres espèces n’ont provoqué aucun changement visible dans les embryons, ce qui a d’abord suggéré que les animaux ne réagissaient pas aux brokers pathogènes. Mais l’analyse génétique a raconté une histoire différente. Alors que deux des espèces, S. aureus et S. pneumoniae, ont provoqué très peu de changements génétiques dans les profils d’expression génique des embryons, les espèces Acinetobacter baumanii et Klebsiella pneumoniae ont provoqué des changements significatifs dans un ensemble de 20 gènes qui étaient restés inchangés lors de l’infection par les bactéries les as well as agressives. Ces changements génétiques semblaient corrélés à un effect positif sur la santé des grenouilles en développement, ce qui implique qu’ils pourraient être impliqués dans la réponse de tolérance des animaux.
et ont analysé remark ces gènes interagissent les uns avec les autres en les organisant en “réseaux de gènes”. Ils ont découvert que les embryons qui toléraient A. baumanii et K. pneumoniae avaient des changements significatifs dans leurs réseaux de gènes qui étaient distincts des changements observés chez les embryons qui ont succombé à une infection par A. hydrophila et P. aeruginosa.
Un gène particulier, HNF4A, était fortement régulé positivement dans les embryons tolérants et était lié à plusieurs gènes impliqués dans le transportation des ions métalliques et l’augmentation de la disponibilité de l’oxygène – deux processus qui étaient auparavant liés à la tolérance aux maladies. HNF4A aide également à maintenir le rythme circadien, et les scientifiques ont découvert que l’inversion du cycle lumineux des embryons augmentait la tolérance contre l’infection par A. hydrophila, soulevant la possibilité intrigante que la modulation des rythmes circadiens puisse avoir un affect sur la réponse d’un organisme à l’infection.
“C’était vraiment excitant de voir que la tolérance aux agents pathogènes semble être modulée par de multiples processus biologiques coordonnés – hypoxie, transport des ions métalliques et rythme circadien – car or truck il pourrait être feasible de développer toute une classe de médicaments qui ciblent simultanément plusieurs voies pour aider à rendre les organismes moreover résistants aux dommages causés par l’infection tout en évitant les effets secondaires indésirables », a déclaré le co-auteur Richard Novak, Ph.D. ancien ingénieur principal à l’Institut Wyss, qui est maintenant co-fondateur et PDG d’Unravel Biosciences.
Traitez le corps, pas l’insecte
Forts de ces résultats prometteurs, Sperry, Novak et leur équipe ont entrepris de voir s’ils pouvaient trouver de tels médicaments. Tout d’abord, ils ont comparé la signature d’expression génique qu’ils avaient identifiée dans les embryons de Xenopus tolérants aux données existantes de souris et de primates infectés par des bactéries contre lesquelles ils étaient tolérants. Ils ont découvert que les réseaux de gènes dans les embryons de Xenopus tolérants partageaient des chevauchements clés avec ceux trouvés chez les souris et les primates tolérants, et que douze gènes étaient communs à toutes les espèces. Parmi ces gènes. qui régule les réponses inflammatoires à l’infection, ainsi que le transport des ions métalliques et les réponses à l’hypoxie cellulaire.
Convaincus que les gènes de tolérance de Xenopus étaient un bon indicateur des factors de la tolérance chez les mammifères, ils ont ensuite examiné in addition de 30 médicaments pharmaceutiques connus pour avoir un impact sur le transportation des ions métalliques ou l’hypoxie en les administrant à des embryons de Xenopus infectés par A. hydrophila. Trois médicaments ont considérablement augmenté la survie des embryons malgré la présence d’un agent pathogène qui aurait dû les tuer : la déféroxamine. qui se lie au fer et au zinc et l’hydralazine, qui se lie aux ions métalliques et dilate également les vaisseaux sanguins.
Parce que le transport des ions métalliques et les voies d’hypoxie sont connus pour être interconnectés. HIF-1α régule les réponses des cellules à l’hypoxie et peut être impliqué dans la réduction des lésions tissulaires et l’augmentation de la tolérance aux maladies. Ainsi.4-DPCA, qui est connu pour améliorer l’activité de HIF-1α by means of un mécanisme distinct mais connexe. Ce médicament a augmenté la survie des embryons de Xenopus à furthermore de 80 % en présence de bactéries mortelles. Lorsque les chercheurs ont ajouté un inhibiteur de HIF-1α avec le 1,4-DPCA, les embryons ont succombé à l’infection, confirmant que HIF-1α est en effet un acteur clé de la tolérance aux infections.
Fondamentalement, les gènes de Xenopus qui ont subi les additionally grands changements dans leurs niveaux d’expression en raison du traitement au 1,4-DPCA étaient également présents dans la signature à 20 gènes de la tolérance aux brokers pathogènes que les chercheurs avaient identifiée précédemment, ce qui suggère que le médicament imite des features de la character. tolérance, y compris les gènes modulateurs impliqués dans la liaison des ions métalliques.
“Depuis que la théorie des germes de la maladie a commencé à être acceptée par la science au 19ème siècle, le traitement s’est concentré sur les brokers pathogènes eux-mêmes. a déclaré le co-auteur et membre du corps professoral associé de Wyss, Michael Levin, Ph.D. qui est également président de Vannevar Bush et directeur du Allen Discovery Heart de l’Université Tufts.
Cependant, les chercheurs avertissent que les médicaments induisant la tolérance ne sont pas une resolution miracle contre les bacterial infections. L’augmentation de la tolérance des humains à l’infection pourrait signifier qu’ils n’éliminent jamais complètement un agent pathogène nocif de leur corps, ce qui pourrait avoir des effets à long terme sur la santé. De additionally, ces personnes atteintes d’infections persistantes de faible intensité pourraient propager l’agent pathogène à d’autres personnes moreover sensibles. Par conséquent, les médicaments qui augmentent la tolérance sont probablement mieux utilisés en combinaison avec d’autres mesures comme les vaccins, ou dans des conditions d’urgence isolées telles que la protection des médecins et des infirmières qui répondent à une épidémie mortelle d’agents pathogènes.
“C’est un merveilleux exemple de renversement des paradigmes scientifiques ou médicaux : plutôt que de rechercher un autre antibiotique hautement ciblé auquel les brokers pathogènes développeront une résistance à l’avenir, nous avons choisi de découvrir des moyens de stimuler l’hôte à être tolérant à un huge éventail. Bien que ce travail soit loin de la clinique. a déclaré l’auteur principal et directeur fondateur de Wyss, Donald Ingber, qui est également le professeur Judah Folkman de biologie vasculaire à la Harvard Healthcare Faculty (HMS) et au Boston Children’s Medical center, et professeur de bio-ingénierie à la Harvard John A. Paulson College of Engineering and Used Sciences.
L’équipe go on d’étudier les réponses au stress similaires à celles trouvées dans la tolérance aux agents pathogènes chez Xenopus, maintenant en grande partie dans le contexte du projet Biostasis de l’Institut Wyss.
Parmi les autres auteurs de l’article figurent les anciens membres de l’Institut Wyss, Vishal Keshari, Alexandre Dinis et Diogo Camacho, Ph.D. Mark Cartwright, Ph.D. chercheur principal à l’Institut Wyss Jean-François Paré Ph.D. de l’Université Queen’s, Ontario, Canada et Michael Super, Ph.D. chercheur principal à l’Institut Wyss.
Cette recherche a été soutenue par la Protection State-of-the-art Investigation Assignments Agency (DARPA) des États-Unis sous le contrat W911NF-16-C-0050.
