Hervé Henry
Une nouvelle recherche d’une équipe multidisciplinaire aide à éclairer les mécanismes derrière les rythmes circadiens, offrant un nouvel espoir pour faire facial area au décalage horaire, à l’insomnie et à d’autres troubles du sommeil.
Grâce à des tactics innovantes de cryo-microscopie électronique, les chercheurs ont identifié la structure du photocapteur du rythme circadien et sa cible chez les mouches des fruits (Drosophila melanogaster), l’un des principaux organismes utilisés pour étudier les rythmes circadiens. La recherche, “Cryptochrome-Timeless Framework Reveals Circadian Clock Timing Mechanisms” a été publiée le 26 avril dans Mother nature.
La recherche s’est concentrée sur les cryptochromes de la mouche des fruits, des composants clés des horloges circadiennes des plantes et des animaux, y compris les humains. Chez les mouches et autres insectes, les cryptochromes, activés par la lumière bleue, servent de capteurs de lumière primaires pour établir les rythmes circadiens. La cible du photocapteur cryptochrome, connu sous le nom de “Timeless” (TIM), est une grande protéine complexe qui ne pouvait pas être imagée auparavant et donc ses interactions avec le cryptochrome ne sont pas bien comprises.
Les rythmes circadiens fonctionnent through ce qui est essentiellement des boucles de rétroaction génétiques. Les chercheurs ont découvert que la protéine TIM et son partenaire, la protéine Interval (For every), agissent ensemble pour inhiber les gènes responsables de leur propre creation. Avec des retards appropriés entre les événements d’expression et de répression des gènes, une oscillation des niveaux de protéines est établie.
Cette oscillation représente “le tic-tac de l’horloge et semble être assez one of a kind au rythme circadien”, a déclaré l’auteur principal Brian Crane, professeur George W. et Grace L. Todd et titulaire de la chaire de chimie et de biologie chimique au College or university of Arts. et Sciences.
La lumière bleue, a déclaré Crane, modifie la chimie et la construction du cofacteur de la flavine du cryptochrome, ce qui permet à la protéine de se lier à la protéine TIM et d’inhiber la capacité de TIM à réprimer l’expression des gènes et ainsi réinitialiser l’oscillation.
Une grande partie du travail acharné de l’étude a consisté à déterminer remark produire le complexe de cryptochrome-TIM afin qu’il puisse être étudié, motor vehicle le TIM est une protéine si grande et difficile à manier, a déclaré Crane. Pour obtenir leurs résultats, le premier auteur Changfan Lin, MS ’17, Ph.D. ’21, a modifié la protéine cryptochrome pour améliorer la stabilité du complexe cryptochrome-TIM et a utilisé des strategies innovantes pour purifier les échantillons, les rendant adaptés à l’imagerie haute résolution.
Le co-auteur Shi Feng, étudiant au doctorat dans le domaine de la biophysique, a fait une grande partie du travail de cryo-microscopie électronique. Cristina C. DeOliveira, doctorante dans le domaine de la biochimie et de la biologie moléculaire et cellulaire, était également co-auteur.
Un résultat inattendu de l’étude fulfilled en lumière la façon dont les dommages à l’ADN sont réparés dans une cellule. Les cryptochromes sont étroitement liés à une famille d’enzymes impliquées dans la réparation des dommages à l’ADN, appelées photolyases. Crane a déclaré que la recherche “explique pourquoi ces familles de protéines sont étroitement liées les unes aux autres, même si elles font des choses assez différentes – elles utilisent la même reconnaissance moléculaire dans des contextes différents”.
L’étude propose également une explication de la variation génétique des mouches qui leur permet de s’adapter aux latitudes furthermore élevées, où les jours sont furthermore courts en hiver et il fait in addition frais. Ces mouches ont in addition d’une certaine variante génétique qui implique un changement dans la protéine TIM, et il n’était pas clair pourquoi la variation pourrait les aider. Les chercheurs ont découvert qu’en raison de la façon dont le cryptochrome se lie au TIM, la variation réduit l’affinité du TIM pour le cryptochrome. L’interaction entre les protéines est alors modulée et la capacité de la lumière à réinitialiser l’oscillation est modifiée, modifiant ainsi l’horloge circadienne et prolongeant la période de dormance de la mouche, ce qui l’aide à survivre à l’hiver.
“Certaines des interactions que nous voyons ici chez la mouche des fruits peuvent être cartographiées sur des protéines humaines”, a déclaré Crane. “Cette étude peut nous aider à comprendre les interactions clés entre les composants qui régulent le comportement du sommeil chez les personnes, telles que la façon dont les retards critiques dans le mécanisme de synchronisation de base sont intégrés au système.”
Une autre découverte passionnante, a déclaré Lin, a été la découverte d’une zone structurelle importante dans le TIM, appelée “rainure”, qui aide à expliquer comment le TIM pénètre dans le noyau cellulaire. Des études antérieures avaient identifié certains facteurs impliqués dans ce processus, mais le mécanisme specific restait incertain. “Notre recherche a permis de mieux comprendre ce phénomène”, a déclaré Lin.
