Guillaume Rolland
Une étude menée par des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (MSK) et de Weill Cornell Medicine a découvert une nouvelle relation entre les cellules cancéreuses et le système immunitaire et montre comment le most cancers peut détourner égoïstement une voie immunitaire normalement utile.
Habituellement, l’activation de cette voie immunitaire clé – appelée voie STING – déclenche une forte réponse inflammatoire qui protège l’organisme des cellules étrangères et malsaines. Mais l’activation prolongée de la même voie conduit à une désensibilisation et finalement à un « recâblage » de la signalisation cellulaire, ce qui facilite et inspire la propagation du cancer, ont découvert les chercheurs.
“Vous pourriez y penser comme à une alarme de voiture”, explique Samuel Bakhoum, MD, PhD, chercheur et radio-oncologue à MSK et l’un des deux auteurs principaux de l’étude. “Si le son retentit rarement, cela attirera votre focus. Mais s’il sonne tout le temps, vous allez vous y habituer et l’éteindre.”
Les résultats, publiés dans Character en août. 23, aident à expliquer pourquoi les médicaments activant STING (appelés agonistes de STING) ont échoué dans les essais cliniques menés chez des clients atteints d’un most cancers avancé et suggèrent, de manière contre-intuitive, que de nombreux people pourraient en réalité bénéficier de médicaments bloquant l’activation de STING (inhibiteurs de STING).
« Des tens of millions de pounds ont été investis dans des médicaments qui activent la voie STING pour lutter contre le cancer, et jusqu’à présent, dans les essais cliniques, ils n’ont pas démontré une efficacité anticancéreuse significative », explique le Dr Bakhoum. “En laboratoire, ces médicaments étaient très prometteurs – mais dans un essai portant sur 47 patients, seuls deux cancers ont montré une réponse partielle. Dans un autre essai portant sur as well as de 100 clients combinant des agonistes de STING avec une autre immunothérapie, le taux de réponse international était de 10 %. La dilemma à l’origine de cette recherche était donc : « Pourquoi ne fonctionnent-ils pas malgré de telles promesses dans le cadre préclinique ? »
Les découvertes de l’équipe ont été rendues possibles grâce au développement d’un outil informatique innovant dans le laboratoire de l’autre auteur principal de l’étude, Ashley Laughney, PhD, professeur adjoint de physiologie et de biophysique et membre de l’Institut de biomédecine computationnelle de Weill Cornell Medication. Baptisée ContactTracing, l’approche prédit les interactions de cellule à cellule et analyze également comment différentes cellules répondent aux stimuli dans les tumeurs en croissance. En cartographiant les interactions selon un modèle semblable à celui d’un mandala, l’outil a révélé que l’activation à lengthy terme de la voie STING entraîne des changements dans la signalisation cellulaire qui apparel les cellules qui suppriment la réponse immunitaire vers la zone située à l’intérieur et autour de la tumeur.
“Il ne s’agit pas simplement d’un autre outil permettant de déterminer si le variety cellulaire A pourrait interagir avec le sort cellulaire B”, explique le Dr Laughney, qui est également membre du Sandra and Edward Meyer Most cancers Middle de Weill Cornell Medication. “Nous examinons si et comment ces interactions affectent réellement la cellule recevant le signal.”
L’étude a été dirigée par une équipe de quatre co-premiers auteurs des laboratoires Bakhoum et Laughney : le boursier postdoctoral Jun Li, PhD, et la technicienne de recherche principale Mercedes Duran, MS, du laboratoire Bakhoum et la scientifique informatique Melissa Hubisz, PhD, et l’étudiant diplômé tri-institutionnel en biologie computationnelle et médecine Ethan Earlie, MS, du Laughney Lab.
Quand la division cellulaire se détraque
Au cœur de la recherche se trouve un phénomène connu sous le nom d’instabilité chromosomique.
“C’est une caractéristique du cancer, en particulier des cancers avancés, où le processus ordinary de division cellulaire se détraque”, explique le Dr Bakhoum, dont le laboratoire fait partie du programme d’oncologie humaine et de pathogenèse de MSK.
Si les chromosomes sont le manuel d’instructions du corps, c’est comme si certaines cellules se retrouvaient avec beaucoup de web pages dupliquées et/ou manquantes, explique-t-il.
“Nous savions que l’instabilité chromosomique est un facteur critical de la capacité du most cancers à se propager, également appelé métastase”, explique le Dr Bakhoum. “Ce que nous avons découvert ici, c’est que le système immunitaire joue un rôle central dans ce processus.”
La coopération entre les cellules cancéreuses et le système immunitaire est stimulée par STING
Une collaboration antérieure entre des chercheurs de MSK et Weill Cornell Medication, également publiée dans Nature, a montré que la chaîne complexe d’événements déclenchés par l’instabilité chromosomique entraîne des changements dans les cellules à l’origine des métastases cancéreuses.
“Cette étude a été réalisée sur des souris partiellement immunodéprimées”, explique le Dr Bakhoum. “Ce n’était donc vraiment ni ici ni là en termes de compréhension du rôle du système immunitaire.”
Pour comprendre le rôle du système immunitaire, la nouvelle étude a utilisé des modèles murins de most cancers présentant soit un système immunitaire pleinement fonctionnel, soit un système immunitaire considérablement affaibli. Elle a également examiné les cellules tumorales présentant des niveaux d’instabilité chromosomique élevés et faibles, ainsi que les cellules dépourvues du gène STING1, qui produit une protéine appelée STING, qui lively une réponse inflammatoire lorsqu’elle détecte des molécules d’ADN étrangères dans le cytoplasme.
“Nous avons découvert que l’effet dépendait largement du système immunitaire”, explique le Dr Bakhoum. “Fondamentalement, il existe une sinistre coopération entre les cellules cancéreuses présentant une instabilité chromosomique et les cellules immunitaires – et cette coopération est motivée par STING.”
Les résultats de modèles murins de cancer ont ensuite été validés sur des cellules saines et des échantillons de tumeurs provenant de people humains.
Par exemple, les chercheurs ont traité un variety basic de cellule, connu sous le nom de fibroblaste, avec un agoniste de STING – à la foundation des médicaments développés pour les people humains – et ont observé une forte réponse immunitaire initiale.
“Mais au cinquième jour, vous n’avez pratiquement in addition de réponse immunitaire”, explique le Dr Bakhoum. “Les cellules sont devenues très rapidement désensibilisées à cette voie professional-inflammatoire, reflétant la réponse que nous avons observée dans les cellules cancéreuses. Au lieu de cela, les cellules ont commencé à signaler des voies de réponse au anxiety qui ont atténué la réponse immunitaire, ayant ainsi l’effet inverse.”
Creuser des interactions complexes de cellule à cellule
Les scientifiques ont utilisé une procedure appelée séquençage unicellulaire pour comprendre tous les différents acteurs cellulaires dans et autour d’une tumeur (également appelé microenvironnement tumoral). La method permet l’analyse détaillée de tous les nombreux kinds de cellules impliquées – telles que les macrophages, les cellules T, les cellules B, les neutrophiles et les cellules tumorales – ainsi que des ligands et récepteurs qu’ils expriment. Notamment, pour communiquer, les cellules émettent généralement des ligands qui se lient à des récepteurs complémentaires à la area des cellules cibles, déclenchant ainsi un changement dans le comportement de la cellule cible. Alors que la plupart des méthodes prédisent les interactions de cellule à cellule sur la seule foundation de l’expression mutuelle de paires ligand-récepteur complémentaires, l’équipe de recherche s’est concentrée sur la issue de savoir si leur interaction modifie réellement la cellule recevant le signal.
“L’une de nos découvertes les additionally importantes était que la modification du niveau d’instabilité chromosomique ou l’activation de STING modifiait considérablement les réponses dans l’environnement à l’intérieur et autour de la tumeur”, explique le Dr Laughney.
Et pour comprendre ces interactions marquantes entre les cellules cancéreuses et les différentes cellules immunitaires, les chercheurs ont développé ContactTracing. De par sa conception, l’outil exploite la variabilité de la biologie du monde réel sans nécessiter de connaissances préalables.
La méthode repose sur le principe easy selon lequel dans une tumeur donnée, il existe une diversité biologique inhérente : toutes les cellules cancéreuses ne vont pas sécréter la même molécule de liaison, ou ligand. Et toutes les cellules immunitaires n’exprimeront pas le bon récepteur pour ce ligand, explique le Dr Laughney.
Ainsi, en comparant les cellules qui interagissent avec celles qui ne le sont pas, l’outil donne aux scientifiques une impression in addition claire de ce qui est exactement modifié par l’interaction entre les deux.
“Lorsque vous regardez les effets qui provoquent une réponse dans le microenvironnement du most cancers, tous les ligands de ces cellules cancéreuses chromosomiquement instables ont été associés à une réponse cellulaire spécifique au pressure – une réponse qui implique STING”, dit-elle.
Et lorsque les mêmes interactions ont été examinées dans le contexte d’une faible instabilité chromosomique ou lorsque STING a été épuisé en cellules cancéreuses, elles déclenchent une réponse différente : une forte réponse immunitaire qui a attaqué les cellules cancéreuses.
La nouvelle méthode ContactTracing pourrait également contribuer à éclairer d’autres domaines de la biologie et des maladies où les interactions de cellule à cellule sont essentielles, observe le Dr Laughney.
Les résultats suggèrent des opportunités thérapeutiques
Les résultats de l’étude suggèrent une opportunité d’améliorer les traitements pour les nombreux patients atteints d’un cancer avancé dû à une instabilité chromosomique, explique le Dr Bakhoum.
“Il semble que la raison pour laquelle l’activation de STING chez ces sufferers n’est pas très efficace est que les cellules de la plupart des sufferers y sont déjà désensibilisées en raison de l’activation persistante de la voie because of à l’instabilité chromosomique”, dit-il. « Contre-intuitivement, ces individuals pourraient en réalité bénéficier de l’inhibition de STING. »
Le traitement des souris de l’étude avec des inhibiteurs de STING a réduit les métastases dues à l’instabilité chromosomique dans les modèles de mélanome, de cancer du sein et de cancer colorectal.
De furthermore, en identifiant le sous-ensemble de clients dont les tumeurs peuvent encore réagir fortement à l’activation de STING, les médecins pourraient sélectionner de meilleurs candidats pour les agonistes de STING, explique le Dr Bakhoum.
