Chloé Leroy
Des chercheurs du Francis Crick Institute et de l’UCL ont montré que des centaines de protéines et de molécules d’ARNm se trouvaient au mauvais endroit dans les cellules nerveuses affectées par la maladie du motoneurone (MND), également connue sous le nom de sclérose latérale amyotrophique (SLA).
La SLA est une maladie à évolution rapide et dévastatrice qui provoque une paralysie en affectant les motoneurones, avec des possibilities de traitement limitées. Jusqu’à présent, les scientifiques savaient que quelques protéines, en particulier une protéine appelée TDP-43, se trouvaient à des endroits inattendus dans les cellules nerveuses de la SLA.
Mais de nouvelles recherches publiées aujourd’hui dans Neuron montrent que le problème est beaucoup additionally large. Cette « mauvaise localisation » affecte beaucoup additionally de protéines qu’on ne le pensait initialement, en particulier celles impliquées dans la liaison à l’ARN. La mauvaise localisation s’étend également aux ARNm, des molécules qui délivrent des directions pour fabriquer des protéines à partir de l’ADN dans le noyau.
Les chercheurs ont utilisé des cellules souches de clients pour créer des motoneurones porteurs de mutations causant la SLA dans les gènes TARDBP et VCP. Ils ont ensuite séparé les deux principaux compartiments de la cellule (noyau et cytoplasme) et analysé tous les ARNm et protéines de chacun. Ils ont découvert que dans les cellules SLA, des centaines d’ARNm et de protéines étaient mal localisés par rapport aux cellules saines.
Ils ont observé des protéines et des ARNm se déplaçant du noyau de la cellule (le “centre de contrôle”) dans le cytoplasme (le “corps” de la cellule) ou vice versa, faisant allusion à des problèmes de transportation potentiels au sein de la cellule.
Les chercheurs ont également constaté que les ARNm et les protéines mal localisés interagissaient davantage les uns avec les autres que ceux qui se trouvaient au bon endroit. Ils spéculent que lorsque les ARNm et les protéines se localisent mal, ils peuvent s’entraîner avec eux, créant un effet domino.
Oliver Ziff, clinicien-chercheur au Crick et à l’UCLH, a déclaré : « Nous avons été surpris de voir l’ampleur de la localisation erronée, en particulier pour les ARNm, automobile cela n’avait jamais été signalé auparavant. et Jacob Neeves.”
Remarquablement, la mauvaise localisation des protéines et des ARNm a été partiellement améliorée avec un médicament appelé ML240, qui bloque l’action de l’enzyme VCP. Le blocage de cette enzyme a également entraîné d’autres effets bénéfiques sur la fonction cellulaire, comme la réduction du niveau de dommages à l’ADN.
Rickie Patani, chef de groupe principal du laboratoire de cellules souches humaines et de neurodégénérescence au Crick, professeur à l’UCL et neurologue advisor à l’Hôpital nationwide de neurologie, a déclaré : « Pour les people que je vois, il est dévastateur qu’il n’y ait pas encore de traitements efficaces disponibles pour la SLA.
“Alors que ML240 a amélioré la mauvaise localisation et d’autres caractéristiques de la maladie dans la SLA, nous devons maintenant comprendre s’il peut s’agir d’une thérapie traitable pour la SLA furthermore largement. Ce n’est que le début et il reste encore beaucoup à faire, mais notre travail offre un selected espoir pour des thérapies efficaces.”
Les chercheurs étudieront ensuite la localisation des protéines et de l’ARNm dans d’autres contextes génétiques de la SLA. Il reste également beaucoup de travail à faire avant que les inhibiteurs de VCP puissent être utilisés en clinique – le ML240 n’a pas encore été testé sur des animaux, et des changements chimiques potentiels peuvent être nécessaires pour s’assurer qu’il pénètre dans les cellules nerveuses sans provoquer d’effets secondaires.
