Une réduction de la protéine tau dans les neurones du cerveau protégera-t-elle contre la maladie de Parkinson et les démences à corps de Lewy ?
Une nouvelle étude, publiée dans la revue eNeuro, suggère que la réponse est non. Si cela est confirmé, ce résultat diffère de la maladie d’Alzheimer, où la réduction des niveaux de tau endogène dans les neurones du cerveau protège de multiples modèles de la maladie – ce qui suggère en outre que le rôle de tau dans la pathogenèse de la démence à corps de Lewy est distinct de la maladie d’Alzheimer. maladie.
La démence de la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy sont toutes deux caractérisées par des agrégats intracellulaires de protéine alpha-synucléine mal repliée dans les neurones du cerveau, et les deux maladies constituent ensemble la deuxième lead to de démence neurodégénérative après la maladie d’Alzheimer.
Des chercheurs de l’Université d’Alabama à Birmingham, dirigés par Laura Volpicelli-Daley, Ph.D. professeur agrégé de neurologie, ont utilisé un modèle de la maladie de Parkinson qu’elle a développé il y a 11 ans. Volpicelli-Daley applique de très faibles concentrations d’alpha-synucléine altérée, qui a pris une conformation pathologique, aux neurones in vitro ou in vivo. Les cellules nerveuses occupent une partie des fibrilles. À l’intérieur des cellules, l’alpha-synucléine altérée agit comme une graine pour attirer l’alpha-synucléine soluble qui est naturellement présente dans les neurones. Cela transforme l’alpha-synucléine soluble en agrégats pathologiques et insolubles qui altèrent le fonctionnement des neurones et conduisent à la mort cellulaire. Ces inclusions d’alpha-synucléine modifiées partagent la morphologie de celles trouvées dans le cerveau de la maladie de Parkinson après la mort.
Ce modèle de maladie – appelé development d’inclusions d’alpha-synucléine à matrice – a été utilisé pour comparer les neurones qui produisent la quantité normale de protéine tau, avec des neurones mutants qui manquent d’un ou des deux gènes pour tau, et ont donc moins ou pas de protéine tau. Si tau endogène contribue à la development de la maladie, les mutants tau hétérozygotes ou knock-out devaient montrer une defense. Cependant, les chercheurs de l’UAB n’ont trouvé aucune différence par rapport au contrôle de type sauvage.
Dans leurs résultats, les chercheurs ont d’abord montré qu’il y avait effectivement une conversation entre la tau et l’alpha-synucléine dans les cellules – les deux protéines localisées dans les terminaisons présynaptiques des neurones de society primaire, et dans le cortex du cerveau de souris, ce qui est cohérent avec les précédentes résultats de préparations de cerveaux humains, et avec plusieurs études in vitro montrant que les deux protéines interagissent l’une avec l’autre.
Cependant, la réduction ou l’absence totale de tau n’a pas empêché la development d’inclusions d’alpha-synucléine induite par les fibrilles dans les neurones primaires de l’hippocampe en croissance in vitro. Chez la souris, la réduction ou l’absence de tau n’a pas non moreover empêché la formation d’alpha-synucléine induite par les fibrilles dans le contrôle moteur ou les zones limbiques du cerveau, y compris le cortex, l’amygdale, l’hippocampe et la substance noire pars compacta, mesurée 6 semaines ou 6 mois après les injections de fibrilles.
Enfin, alors que les fibrilles d’alpha-synucléine dans le modèle murin ont causé la mort de la moitié des neurones de variety sauvage qui produisent le neurotransmetteur dopamine, les neurones dopaminergiques des souris tau-hétérozygotes ou tau-knockout ont montré la même quantité de mort neuronale, ce qui signifiait aucune defense. De as well as, la réduction de tau n’a pas eu d’impact majeur sur les phénotypes comportementaux des souris avec des inclusions de ?-synucléine induites par les fibrilles.
“Ici, nous avons montré que la réduction de tau endogène n’a pas influencé la development d’inclusions d’alpha-synucléine modélisées ou la perte de neurones dopaminergiques”, a déclaré Volpicelli-Daley. “Cela suggère que les thérapies dirigées contre tau pour la maladie de Parkinson peuvent être moreover compliquées que la réduction de tau. Ceci est différent de la maladie d’Alzheimer, où la réduction de tau a été suggérée comme une thérapie feasible.”