Un système immunitaire dysfonctionnel contribue de manière significative au développement du cancer. Plusieurs stratégies thérapeutiques pour activer le système immunitaire pour cibler les cellules cancéreuses ont été approuvées pour traiter différents sorts de cancer, y compris le mélanome. Cependant, certains patients ne présentent pas de réponses cliniques bénéfiques à ces immunothérapies novatrices et très prometteuses. Dans un nouvel write-up publié dans Proceedings of the Nationwide Academy of Sciences of the United States of America, les chercheurs du Moffitt Cancer Middle démontrent comment un défaut critical dans l’expression du gène STING dans les cellules de mélanome contribue à leur échapper à la détection et à la destruction des cellules immunitaires.



Plusieurs mécanismes différents ont été découverts qui permettent aux cellules cancéreuses d’éviter la détection et la destruction des cellules immunitaires, y compris la fonction défectueuse des cellules T, les pertes d’expression de protéines clés sur les cellules tumorales et la signalisation cellulaire défectueuse dans les cellules immunitaires et tumorales. Une voie de signalisation importante qui contribue aux interactions entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires est la voie de signalisation de l’interféron. La voie de l’interféron augmente l’expression des molécules qui permettent aux cellules tumorales d’être reconnues et tuées par les cellules immunitaires. L’une des molécules clés de la voie de signalisation de l’interféron est STING, qui est activée par la protéine cGAS.

Les chercheurs de Moffitt ont précédemment démontré que l’activité STING est généralement supprimée et modifiée dans un sous-ensemble de mélanomes, ce qui empêche la capacité de ces cellules tumorales d’être ciblées par le système immunitaire. L’équipe de recherche voulait approfondir la compréhension de l’importance des altérations de la signalisation STING dans le mélanome et déterminer comment l’expression de STING est supprimée. Ils se sont concentrés sur un processus appelé modification épigénétique au cours duquel des groupes de méthylation sont ajoutés aux régions régulatrices de l’ADN des gènes, ce qui entraîne la désactivation des gènes.



Les chercheurs ont réalisé une série d’expériences en laboratoire et ont découvert que la région de régulation de l’ADN du gène STING est fortement modifiée par les groupes de méthylation, ce qui entraîne une perte d’expression du gène STING dans certaines lignées cellulaires de mélanome. Surtout, ils ont confirmé ces résultats dans des échantillons cliniques de individuals de mélanomes de stade précoce et avancé et ont montré des événements de méthylation similaires et une perte d’expression du régulateur STING en amont cGAS.

Ensuite, les chercheurs ont démontré qu’il est feasible de réactiver l’expression de STING et / ou de cGAS avec un médicament déméthylant ou des approches génétiques qui surmontent la méthylation. Ces interventions ont réussi à activer l’activité fonctionnelle de la STING, entraînant une augmentation des niveaux d’interféron lorsqu’elles sont déclenchées par des médicaments agonistes de la STING qui ont permis aux cellules de mélanome d’être désormais reconnues par les cellules immunitaires et ciblées pour la destruction.

Ces résultats démontrent pour la première fois qu’une stratégie pour surmonter la méthylation du gène STING peut restaurer la signalisation de l’interféron et l’activité des cellules immunitaires dans le mélanome et améliorer une immunothérapie cellulaire lorsqu’elle est associée à des médicaments agonistes de la STING.

« Ces études montrent l’importance cruciale d’une voie STING intacte dans les mélanomes pour un succès exceptional de l’immunothérapie des lymphocytes T, et comment surmonter un défaut STING notable dans les cas de mélanome d’hyperméthylation génique par une thérapie combinée », a déclaré James J. Mulé, Ph.D. auteur principal et directeur associé du centre pour la science translationnelle à Moffitt. « À moins que les mélanomes des patients ne soient pré-criblés pour un STING intact ou défectueux, il n’est pas du tout surprenant que les essais cliniques sur les agonistes de STING aient, à ce jour, échoué de manière uniforme. »