Une équipe dirigée par des scientifiques de Scripps Analysis a découvert une caractéristique moléculaire commune trouvée dans de nombreux anticorps humains qui neutralisent le SRAS-CoV-2, le coronavirus qui trigger le COVID-19.



Les scientifiques, dont l’étude paraît le 13 juillet dans Science, ont passé en revue les données sur près de 300 anticorps anti-SRAS-CoV-2 que leurs laboratoires et d’autres ont trouvés chez des clients COVID-19 en convalescence au cours des derniers mois. Ils ont noté qu’un sous-ensemble de ces anticorps est particulièrement puissant pour neutraliser le virus – et ces anticorps puissants sont tous codés, en partie, par le même gène d’anticorps, IGHV3-53.

Les scientifiques ont utilisé un outil puissant connu sous le nom de cristallographie aux rayons X pour imager deux de ces anticorps attachés à leur web-site cible sur le SRAS-CoV-2. Les détails résultants de la framework atomique de cette interaction devraient être utiles aux concepteurs de vaccins, ainsi qu’aux scientifiques souhaitant développer des médicaments antiviraux ciblant le même web page sur le SRAS-CoV-2.



Des recherches antérieures suggèrent que les anticorps codés par IGHV3-53 sont généralement présents, au moins en petit nombre, dans le sang des personnes en bonne santé. Les résultats offrent donc l’espoir que l’utilisation d’un vaccin pour augmenter les niveaux de ces anticorps omniprésents protégera adéquatement contre le virus.

« Ce sort d’anticorps a été fréquemment isolé dans des études sur des patients COVID-19, et nous pouvons maintenant comprendre la foundation structurelle de son conversation avec le SRAS-CoV-2 », explique l’auteur principal de l’étude, Ian Wilson, DPhil, Hansen Professor of Structural. Biologie et directeur du département de biologie structurale et computationnelle intégrative de Scripps Exploration.

« Cette étude fournit une inspiration importante pour la conception efficace d’un vaccin COVID-19 », explique le co-auteur Dennis Burton, PhD, professeur et coprésident du Département d’immunologie et de microbiologie de Scripps Analysis.

La recherche était une collaboration impliquant principalement les laboratoires Wilson et Burton, et le Scripps Research-primarily based Neutralizing Antibody Middle de IAVI, une importante organisation de recherche sur les vaccins à but non lucratif.

Jusqu’à présent, le SRAS-CoV-2 a infecté as well as de 12 thousands and thousands de personnes dans le monde et tué additionally de 500 000 personnes, en in addition de provoquer des perturbations et des dommages socioéconomiques généralisés. La mise au level d’un vaccin efficace pour stopper la pandémie est actuellement la première priorité de santé publique au monde.

Bien que plusieurs vaccins potentiels soient déjà en cours d’essais cliniques, les scientifiques n’ont pas encore une compréhension complète des caractéristiques moléculaires qui définiraient une réponse protectrice en anticorps. Dans la nouvelle étude, les scientifiques ont fait un grand pas vers cet objectif.

L’équipe a commencé par analyser 294 différents anticorps neutralisant le SRAS-CoV-2 isolés du sang des people COVID-19 au cours des derniers mois. Les anticorps sont des protéines en forme de Y fabriquées dans les cellules immunitaires appelées cellules B. Chaque cellule B produit un type ou un clone d’anticorps spécifique, qui est codé par une combinaison unique de gènes d’anticorps dans la cellule. Les scientifiques ont découvert qu’un gène d’anticorps appelé IGHV3-53 était le moreover commun des gènes des 294 anticorps, codant pour approximativement 10% d’entre eux.

Les scientifiques ont également noté que les anticorps codés IGHV3-53 dans leur étude contiennent une variante inhabituellement courte de la boucle CDR H3, normalement un élément de liaison cible clé. Ces anticorps sont néanmoins très puissants contre le SRAS-CoV-2 par rapport à d’autres anticorps non codés par IGHV3-53.

Une réponse puissante dès le départ

Les anticorps IGHV3-53 avaient encore une autre propriété suggérant que l’augmentation de leur nombre serait un objectif bon et réalisable pour un vaccin contre le SRAS-CoV-2: ils semblaient n’avoir muté que très peu par rapport aux versions originales qui circuleraient, initialement en petit nombre, dans le sang de personnes en bonne santé.

Normalement, lorsqu’elles sont activées par une rencontre avec un virus auquel elles correspondent, les cellules B commenceront à proliférer et à muter des events de leurs gènes d’anticorps, afin de générer de nouvelles cellules B dont les anticorps s’adaptent encore mieux à la cible virale. In addition il faut de mutations pour que ce processus de « maturation par affinité » génère des anticorps neutralisant le virus, in addition il peut être difficile d’induire ce même processus avec un vaccin.

Heureusement, les anticorps IGHV3-53 trouvés dans l’étude semblaient avoir subi peu ou pas de maturation par affinité et pourtant étaient déjà très puissants pour neutraliser le virus – ce qui laisse entendre qu’un vaccin peut être able d’induire une réponse protectrice de ces neutralisants puissants relativement facilement.

« Les coronavirus existent depuis des centaines à des milliers d’années, et on peut imaginer que notre système immunitaire a évolué de telle manière que nous portons des anticorps comme ceux-ci qui peuvent apporter une réponse puissante dès le départ, pour ainsi dire », dit Wilson.

Carte pour les fabricants de vaccins, jauge pour les essais cliniques

L’équipe de Wilson a utilisé la cristallographie aux rayons X à haute résolution pour imager deux anticorps IGHV3-53 différents liés à leur cible sur SARS-CoV-2. Cette cible, connue sous le nom de web-site de liaison au récepteur, est une framework cruciale sur la protéine virale « transitoire » qui se connecte normalement à un récepteur sur les cellules humaines pour commencer le processus d’infection cellulaire. De nombreux anticorps qui neutralisent le SRAS-CoV-2 semblent le faire en bloquant cette connexion virus-récepteur.

« Nous avons pu révéler des caractéristiques structurelles uniques de ces anticorps codés IGHV3-53 – des caractéristiques qui facilitent leur affinité de liaison élevée et leur spécificité pour le site de liaison du récepteur du SRAS-CoV-2 », explique le co-premier auteur Meng Yuan, PhD, chercheur postdoctoral associé au laboratoire Wilson.

Les données structurelles détaillées à l’échelle atomique devraient intéresser les concepteurs de vaccins et les développeurs de médicaments. De furthermore, selon les chercheurs, l’identification d’anticorps codés IGHV3-53 en tant qu’éléments clés de la réponse immunitaire au COVID-19 suggère que les niveaux de ces anticorps pourraient être utiles comme marqueur indirect de succès dans les essais de vaccins en cours et futurs.

« La foundation structurelle d’une réponse anticorps partagée au SARS-CoV-2 » a été écrite par les premiers auteurs Meng Yuan, Hejun Liu et Nicholas Wu, tous du laboratoire Wilson et par Chang-Chun Lee, Xueyong Zhu, Fangzhu Zhao, Deli Huang, Wenli Yu, Yuanzi Hua, Henry Tien, Thomas Rogers, Dennis Burton et Ian Wilson, tous de Scripps Study et Elise Landais, Devin Sok et Joseph Jardine de IAVI.

La recherche a été soutenue par les National Institutes of Wellbeing (K99 AI139445, UM1 AI44462), la Fondation Invoice et Melinda Gates (OPP1170236) et IAVI.