Xavier Boyer
Les chercheurs de l’Institut Salk, en collaboration avec les Countrywide Institutes of Well being, ont découvert les mécanismes moléculaires par lesquels le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) devient résistant au dolutégravir, l’un des médicaments antiviraux les plus efficaces et les as well as utilisés en clinique pour traiter le VIH.
La nouvelle étude, publiée le 21 juillet 2023 dans Science Advancements, révèle comment des modifications des structures 3D de l’intégrase, une protéine du VIH, peuvent entraîner une résistance au dolutégravir et remark d’autres composés peuvent être en mesure de surmonter cette résistance.
“Avec le VIH, il faut avoir deux longueurs d’avance sur le virus”, déclare le professeur agrégé de Salk Dmitry Lyumkis, co-auteur principal et titulaire de la chaire de développement de la Hearst Foundation. “Nous avons maintenant déterminé remark le virus pourrait continuer à évoluer contre des médicaments comme le dolutégravir, ce qui est vital à prendre en compte pour le développement de futures thérapies.”
L’infection par le VIH dépend de la capacité du virus à coller son propre matériel génétique dans les génomes des cellules humaines, détournant essentiellement les cellules pour en faire des usines productrices de virus. Le dolutégravir et les médicaments apparentés agissent en bloquant l’intégrase, une protéine essentielle à la capacité du virus à intégrer son propre ADN dans le génome de l’hôte. Sans intégrase fonctionnelle, le VIH ne peut pas infecter efficacement les cellules humaines. Cependant, le VIH est un virus à mutation rapide et un nombre croissant de souches de VIH sont résistantes au dolutégravir.
Dans le passé, le laboratoire de Lyumkis a découvert la construction 3D de la protéine intégrase lorsqu’elle était attachée à l’ADN ainsi que la manière exacte dont des médicaments comme le dolutégravir se lient à l’intégrase et la bloquent. Mais les chercheurs n’étaient pas sûrs de la façon dont la structure de l’intégrase a changé lorsque le virus a cessé de répondre au dolutégravir.
Dans la nouvelle étude, Lyumkis et ses collaborateurs des Countrywide Institutes of Overall health ont créé des versions de la protéine intégrase avec des mutations connues pour rendre le VIH résistant au Dolutegravir. Ensuite, ils ont déterminé la construction de chaque intégrase mutante, révélant pourquoi le dolutégravir ne pouvait plus se lier et bloquer chaque model de la protéine. Les scientifiques ont également évalué la “exercise” du virus (sa capacité à produire des descendants infectieux) et l’activité de l’enzyme pour mieux comprendre ce qui conduit à la résistance aux médicaments chez les people.
“Nous avons été assez surpris par l’ampleur de la résistance de ces variants d’intégrase”, déclare Lyumkis. “La capacité de Dolutegravir à fonctionner a été complètement compromise.”
Les chercheurs ont également testé l’efficacité d’un médicament anti-VIH expérimental, 4d, pour bloquer la fonction des protéines intégrases résistantes au dolutégravir. 4d a été développé par les collaborateurs de Lyumkis au NIH en tant que médicament ciblant l’intégrase de nouvelle génération et fait actuellement l’objet d’essais précliniques sur des animaux. Dans toutes les variantes, ils ont découvert que 4d bloquait encore puissamment la capacité du VIH à intégrer ses gènes dans les cellules humaines. Cela suggère que le 4d ou des variantes de ce composé peuvent être utilisés efficacement pour traiter le virus chez les individuals qui ont développé une résistance au dolutégravir.
Les données structurelles sur la façon dont 4d se lie aux protéines intégrases résistantes au dolutégravir ont également suggéré remark de nouveaux médicaments pourraient surmonter la résistance aux médicaments.
“4d n’est vraiment qu’un exemple de la façon de lutter contre la résistance aux médicaments, mais il nous fournit quelques principes de foundation dont nous pouvons tirer des enseignements pour concevoir d’autres thérapies”, déclare le co-auteur principal Robert Craigie de l’Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (NIDDK), qui fait partie des Nationwide Institutes of Wellness. “La façon dont une segment de la molécule 4d s’empile comme une feuille plate au-dessus d’une section de l’assemblage protéine-ADN de l’intégrase pourrait être répliquée dans d’autres composés.”
Ensuite, les scientifiques étudieront comment les variants d’intégrase évoluent – y compris ceux qui ne sont pas encore observés chez les individuals mais qui sont possibles à l’avenir – et remark ils affectent la réponse aux meilleurs médicaments utilisés en clinique ainsi que la capacité du VIH à infecter les humains.
D’autres auteurs incluent Dario Oliveira Passos, Zelin Shan, Avik Biswas et Timothy S. Strutzenberg de Salk Min Li, Zhaoyang Li, Steven J. Smith, Xue Zhi Zhao, Terrence R. Burke, Jr. et Stephen H. Hughes des Nationwide Institutes of Wellbeing Qinfang Sunshine, Indrani Choudhuri, Allan Haldane et Ronald M. Levy de l’Université Temple Nanjie Deng de l’Université Speed et Lorenzo Briganti et Mamuka Kvaratskhelia du campus médical Anschutz de l’Université du Colorado.
