La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, est une maladie mortelle du motoneurone qui fait perdre progressivement le contrôle de ses muscular tissues. Il n’y a pas de remède, et les traitements actuels se concentrent sur la réduction des symptômes et la fourniture de soins de soutien. Rapportant le 1er juin dans la revue Cell Stem Mobile, des chercheurs japonais montrent dans un essai clinique précoce que le ropinirole, un médicament contre la maladie de Parkinson, peut être utilisé en toute sécurité chez les clients SLA et retarde la progression de la maladie de 27,9 semaines en moyenne.
Certains sufferers étaient furthermore sensibles au traitement au ropinirole que d’autres, et les chercheurs ont pu prédire la réactivité clinique in vitro à l’aide de motoneurones dérivés de cellules souches de people.
“La SLA est totalement incurable et c’est une maladie très difficile à traiter”, déclare l’auteur principal et physiologiste Hideyuki Okano de la faculté de médecine de l’Université Keio à Tokyo. “Nous avons précédemment identifié le ropinirole comme un médicament anti-SLA potentiel in vitro par la découverte de médicaments iPSC, et avec cet essai, nous avons montré qu’il est sûr à utiliser chez les people SLA et qu’il a potentiellement un effet thérapeutique, mais pour confirmer son efficacité nous avons besoin de furthermore d’études, et nous prévoyons maintenant un essai de period 3 dans un avenir proche.”
Pour tester l’innocuité et l’efficacité du ropinirole chez les individuals atteints de SLA sporadique (c’est-à-dire non familiale), l’équipe a recruté 20 patients recevant des soins à l’hôpital universitaire de Keio au Japon. Aucun des individuals n’était porteur de gènes prédisposant à la maladie et, en moyenne, ils vivaient avec la SLA depuis 20 mois.
L’essai était en double aveugle pendant les 24 premières semaines, ce qui signifie que les clients et les médecins ne savaient pas quels sufferers recevaient du ropinirole et lesquels recevaient un placebo. Puis, pendant les 24 semaines suivantes, tous les individuals qui souhaitaient continuer se sont vus administrer sciemment du ropinirole. De nombreux sufferers ont abandonné en cours de route – en partie à cause de la pandémie de COVID-19 – de sorte que seuls 7/13 patients traités au ropinirole et 1/7 clients traités par placebo suivis de ropinirole ont été suivis pendant toute l’année. Cependant, aucun affected person n’a abandonné pour des raisons de sécurité.
Pour déterminer si le médicament était efficace pour ralentir la progression de la SLA, l’équipe a surveillé une variété de mesures différentes tout au very long de l’essai et pendant 4 semaines après la fin du traitement. Celles-ci comprenaient des changements dans l’activité physique autodéclarée des sufferers et leur capacité à manger et à boire de manière autonome, des données d’activité provenant d’appareils portables et des changements mesurés par le médecin dans la mobilité, la drive musculaire et la fonction pulmonaire.
“Nous avons constaté que le ropinirole est sûr et tolérable pour les clients atteints de SLA et qu’il est thérapeutiquement prometteur pour les aider à maintenir leur activité quotidienne et leur force musculaire”, déclare le leading auteur Satoru Morimoto, neurologue à la Keio College School of Medicine à Tokyo.
Les individuals qui ont reçu du ropinirole pendant les deux phases de l’essai étaient in addition actifs physiquement que les patients du groupe placebo. Ils ont également montré des taux de déclin furthermore lents de la mobilité, de la power musculaire et de la fonction pulmonaire, et ils étaient additionally susceptibles de survivre.
Les avantages du ropinirole par rapport au placebo sont devenus de moreover en additionally prononcés au fur et à mesure que l’essai progressait. Cependant, les people du groupe placebo qui ont commencé à prendre du ropinirole à mi-parcours de l’essai n’ont pas connu ces améliorations, ce qui suggère que le traitement au ropinirole ne peut être utile que si le traitement est commencé moreover tôt et administré sur une durée additionally longue.
Ensuite, les chercheurs ont étudié les mécanismes à l’origine des effets du ropinirole et recherché des marqueurs moléculaires de la maladie. Pour ce faire, ils ont généré des cellules souches pluripotentes induites à partir du sang des clients et ont transformé ces cellules en motoneurones en laboratoire. Par rapport aux motoneurones sains, ils ont découvert que les motoneurones des people SLA présentaient des différences distinctes dans la construction, l’expression des gènes et les concentrations de métabolites, mais le traitement au ropinirole réduisait ces différences.
Plus précisément, les motoneurones issus de clients SLA avaient des neurites furthermore courts que les motoneurones sains, mais ces axones ont atteint une longueur furthermore normale lorsque les cellules ont été traitées avec du ropinirole. L’équipe a également identifié 29 gènes liés à la synthèse du cholestérol qui avaient tendance à être régulés positivement dans les motoneurones des people atteints de SLA, mais le traitement au ropinirole a supprimé l’expression de leurs gènes au fil du temps. Ils ont également identifié le peroxyde lipidique comme un bon marqueur de substitution pour estimer l’effet du ropinirole à la fois in vitro et cliniquement.
“Nous avons trouvé une corrélation très frappante entre la réponse clinique d’un affected individual et la réponse de ses motoneurones in vitro”, explique Morimoto. “Les clients dont les motoneurones ont répondu de manière robuste au ropinirole in vitro ont eu une development clinique de la maladie beaucoup additionally lente avec le traitement au ropinirole, tandis que les répondeurs sous-optimaux ont montré une progression de la maladie beaucoup additionally rapide malgré la prise de ropinirole.”
Les chercheurs affirment que cela suggère que cette méthode – consistant à cultiver et à tester des motoneurones à partir de cellules souches pluripotentes induites dérivées de clients – pourrait être utilisée en clinique pour prédire l’efficacité du médicament pour un client donné. On ne sait pas pourquoi certains patients sont plus sensibles au ropinirole que d’autres, mais les chercheurs pensent que cela est probablement dû à des différences génétiques qu’ils espèrent identifier dans de futures études.
