Les chercheurs de l'UNC-Chapel Hill ont, pour la première fois, déterminé la composition haute résolution d'une protéine clé de détection de l'ADN dans le système immunitaire inné appelé cGAS alors qu'elle est liée au nucléosome – l'unité la as well as importante de l’emballage de l'ADN à l'intérieur. noyau d'une cellule.




Cette recherche, publiée dans Science, révèle en détail remark les nucléosomes à l'intérieur de nos cellules empêchent le cGAS de déclencher involontairement la réponse immunitaire innée du corps à notre propre ADN. Les travaux ont été dirigés par Qi Zhang, PhD, professeur agrégé de biochimie et biophysique à l'École de médecine UNC, et Robert McGinty, MD, PhD, professeur adjoint de biologie chimique et de chimie médicinale à la UNC Eshelman College of Pharmacy.

« La détection et la réponse à l'ADN étranger provenant d'agents pathogènes bactériens et viraux est l'un des mécanismes les additionally fondamentaux pour la défense de l'hôte », a déclaré Zhang, co-auteur principal. « Une compréhension in addition approfondie des fonctions et des réglementations de cet essential capteur d'ADN aura des impacts profonds à la fois sur la recherche fondamentale et le développement translationnel de thérapies ciblées cGAS cruciales pour l'amélioration de la santé humaine. »




McGinty, co-auteur principal, a déclaré: « Ce travail a été rendu probable par les progrès récents de la technologie de la cryo-microscopie électronique qui permet aux scientifiques, comme ceux de notre équipe, d'observer les equipment à protéines à l'intérieur de nos cellules avec une clarté sans précédent. En voyant remark ces protéines fonctionnent normalement, nous pouvons obtenir des informations sur la manière de manipuler leurs fonctions pour traiter les maladies.  »

Dans le système immunitaire inné des mammifères, la protéine cyclique GMP-AMP synthase (cGAS) détecte les ADN « auto » étrangers ou endommagés. Lors de la détection de l'ADN, le cGAS synthétise le GMP-AMP cyclique (cGAMP), la deuxième molécule messagère qui energetic la voie de signalisation cGAS-STING pour lutter contre les infections, les maladies inflammatoires et les cancers.

Parce que le cGAS est un capteur d'ADN « universel », il doit être régulé pour différencier l'ADN pathogène du propre ADN sain du corps afin d'éviter toute réponse immunitaire involontaire. Des recherches antérieures ont montré que le cGAS est enrichi à l'intérieur du noyau où notre ADN génomique est stocké, mais cela reste un mystère automobile le cGAS disregard notre propre ADN sain.

En utilisant le centre de microscopie cryptographique de pointe de la Faculté de médecine de l'UNC, qui a été créé en 2019, les laboratoires Zhang et McGinty ont déterminé une construction cryo-EM de résolution 3,3 Â de cGAS en complexe avec le nucléosome. La composition montre que le cGAS utilise deux acides aminés conservés pour s'ancrer à un patch chargé négativement sur la area du nucléosome. Ces interactions protéine-protéine permettent au nucléosome d'occuper une floor de détection d'ADN critique sur le cGAS et empêchent le cGAS d'entrer dans son état lié à l'ADN fonctionnellement actif. Avec la mutagenèse et les assessments fonctionnels, cette étude fournit une description de résolution quasi atomique de la façon dont le cGAS maintient l'état de repos et inhibé dans le noyau.

« Ces découvertes remodèlent le paradigme actuel de la régulation cGAS et illustrent le rôle du nucléosome dans la régulation de diverses fonctions protéiques », a déclaré McGinty, qui détient un poste de professeur conjoint à la faculté de médecine de l'UNC.

Zhang a ajouté: « Les scientifiques biomédicaux pourront appliquer nos recherches à des domaines tels que l'immunologie, la biologie du most cancers et la régulation des gènes, ainsi qu'à la découverte de médicaments pour les infections, les maladies inflammatoires et les cancers. »