Les scientifiques de l’Utah ont découvert de nouvelles fonctions d’une machine cellulaire clé qui régule l’empaquetage des gènes et est mutée dans 20% des cancers humains. L’étude a été publiée aujourd’hui dans la revue Molecular Cell.




Les gènes sont des segments d’ADN cellulaire et l’empaquetage des gènes est appelé chromatine. Les gènes sont étroitement emballés lorsqu’ils ne sont pas activés, puis déballés par des machines de remodelage de la chromatine lorsque les gènes doivent être activés. Les mutations dans les devices de régulation de la chromatine sont un facteur critical de most cancers et d’autres maladies humaines, automobile les régulateurs de chromatine mutants déballent et expriment incorrectement les gènes, ce qui perturbe la croissance, l’identité et le développement normaux des cellules.

Des scientifiques découvrent les rôles d'un moteur cellulaire dans le cancer

Les equipment de remodelage de la chromatine sont depuis longtemps un objectif de Brad Cairns, PhD, auteur principal de l’étude, qui a découvert la première device de remodelage de la chromatine en 1996. Cairns est scientifique au Huntsman Most cancers Institute (HCI) et professeur et président de sciences oncologiques à l’Université de Utah (U de U). Le Cairns Lab travaille pour comprendre comment la chromatine affecte l’expression des gènes chez les humains et d’autres organismes et fournit des instructions pour la croissance, l’identité et le développement des cellules. Un factor important de ce travail est une meilleure compréhension du rôle de la chromatine dans le most cancers et d’autres maladies.


Le composant principal de la chromatine est les nucléosomes, qui sont similaires aux perles sur lesquelles l’ADN est enroulé comme une chaîne, expliquant pourquoi les chromosomes ressemblent à des perles sur une chaîne sous un microscope puissant. Cairns et ses collègues voulaient savoir comment ces billes sont déplacées ou retirées de l’ADN pour déballer et exposer les gènes. Des travaux antérieurs ont montré que les machines de remodelage de la chromatine ont un composant de form moteur qui entraîne la machine le very long de l’ADN, perturbant les billes de nucléosomes. Le carburant du moteur cellulaire est appelé ATP, un produit chimique produit dans les cellules. Lorsqu’il est correctement régulé, le moteur garantit que les bons gènes sont correctement déballés. Cependant, lorsque le moteur est mal régulé, les mauvais gènes ne sont pas emballés – et le cancer ou un développement incorrect en résulte.

L’équipe de Cairns a voulu comprendre comment le moteur de la machine est régulé. « Ce sont vraiment des devices: elles contiennent une ‘pédale d’accélérateur’ et un ’embrayage’ qui, ensemble, contrôlent si et comment le moteur déplace la machine le lengthy de l’ADN. Ce nouveau document montre que la pédale d’accélérateur et l’embrayage reposent directement sur le moteur, et le les mutations cancérigènes se localisent sur l’embrayage et la pédale d’accélérateur, rendant le moteur hyperactif et déballant les gènes lorsqu’il ne le devrait pas.  » Le travail révèle comment les facteurs de la cellule peuvent activer la equipment pour qu’elle fasse son travail au bon endroit et au bon minute.

Cairns et ses collègues ont utilisé des données sur les mutations dans les tumeurs humaines de la base de données COSMIC sur le cancer, la additionally grande foundation de données de génomique du most cancers au monde, afin d’étudier la device de remodelage de la chromatine humaine appelée BAF / PBAF. Le BAF / PBAF est muté dans 20% de toutes les tumeurs humaines, y compris le cancer du pancréas, le cancer gastrique et le mélanome. Ils ont étudié ces mutations humaines en utilisant la levure comme système modèle. Cette analyse a révélé un moyeu structurel qui indique au moteur quand s’engager (l’embrayage) et à quelle vitesse courir le lengthy de l’ADN (la pédale d’accélérateur), déplacer les nucléosomes et ouvrir les gènes pour leur activation. Notamment, l’équipe a trouvé une série de mutations cancéreuses dans une zone du moyeu qui régule l’activité motrice et assure ainsi un mouvement ou une élimination corrects des nucléosomes et une expression génique appropriée. Ces mutations dans le centre de régulation du moteur ont créé un moteur hyperactif et dérégulé qui ouvre incorrectement la chromatine. Les résultats de l’équipe mettent en lumière un comportement régulateur clé des cellules saines et expliquent remark un ensemble de mutations cancérigènes favorise le most cancers.

Cedric Clapier, PhD, membre du Cairns Lab et professeur agrégé de recherche en sciences oncologiques, a effectué la biochimie de cette étude, et Naveen Verma, MS, un étudiant diplômé du Cairns Lab, a mené les travaux de génétique et de génomique. Cette recherche a été soutenue par les subventions du Nationwide Most cancers Institute P30 CA042014, R01 CA201396, U54 CA231652, le Howard Hughes Health-related Institute et la Huntsman Cancer Foundation.