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Des scientifiques identifient le complexe protéique WASH comme un gardien de l'inflammation induite par les neutrophiles

Une équipe dirigée par des scientifiques de Scripps Research a découvert des détails clés d’un processus de cellules immunitaires qui sous-are inclined souvent une inflammation extreme dans le corps. Les résultats pourraient conduire à de nouvelles façons de prévenir et/ou de traiter les affections liées à l’inflammation telles que la septicémie, l’arthrite et les maladies coronariennes.

Dans l’étude, publiée le 21 septembre 2022 dans Nature Communications, les chercheurs ont montré qu’une “machine moléculaire” multiprotéique appelée Wash joue un rôle puissant dans la limitation de l’activité inflammatoire extreme des neutrophiles, des cellules immunitaires qui sont d’importants intervenants précoces contre les bacterial infections.

“Nos résultats indiquent la possibilité de futurs traitements qui ciblent cette voie régulée par Wash pour inhiber l’inflammation induite par les neutrophiles tout en préservant la plupart de l’efficacité antimicrobienne des neutrophiles”, déclare l’auteur principal de l’étude, Sergio Catz, PhD, professeur au Département de biologie moléculaire. Médecine chez Scripps Analysis.

Les neutrophiles sont des bêtes de somme du système immunitaire des mammifères, comprenant approximativement les deux tiers des globules blancs qui circulent dans notre circulation sanguine. Ils combattent les microbes envahisseurs en les engloutissant et en les digérant, et en libérant une variété de molécules antimicrobiennes by means of un processus appelé exocytose.

De nombreuses molécules antimicrobiennes que les neutrophiles libèrent par exocytose sont suffisamment puissantes pour nuire aux cellules saines. Il existe des preuves que la libération extreme et/ou chronique de ces molécules sous-are likely au moins en partie des conditions médicales graves et des types de lésions tissulaires, y compris l’infection bactérienne du sang connue sous le nom de septicémie, arthrite, lésion de « reperfusion » des cellules après privation d’oxygène, fumée les lésions pulmonaires par inhalation, les maladies inflammatoires de l’intestin, certains cancers et même l’athérosclérose qui épaissit les artères et qui entraîne des crises cardiaques et des mishaps vasculaires cérébraux. Pourtant, les scientifiques ont encore beaucoup à apprendre sur le fonctionnement de ce processus d’exocytose.

Dans la nouvelle étude, Catz et son équipe ont mis en lumière le rôle crucial que Wash joue dans l’exocytose des neutrophiles. Les neutrophiles, lorsqu’ils rencontrent des signes d’infection ou d’inflammation, réagissent généralement initialement en libérant, par exocytose, des composés plus doux dans des “granules de gélatinase” – des enceintes en forme de capsule nommées d’après l’une des enzymes qui s’y trouvent. Un deuxième kind d’exocytose, déclenché secondairement et généralement uniquement par une an infection ou une inflammation as well as grave, implique la libération de “granules azurophiles”, ainsi appelés parce qu’ils sont liés par une tache bleue commune. Les cargaisons azurophiles sont beaucoup in addition puissantes et sont plus susceptibles d’endommager les cellules voisines. L’équipe a montré que Clean facilite normalement la réponse initiale des granules de gélatinase, qui comprend la libération de composés qui aident les neutrophiles à adhérer et à se déplacer autour de surfaces telles que les parois des vaisseaux sanguins. Dans le même temps, Wash limite normalement la libération de cargaisons de granulés azurophiles toxiques.

Dans les expériences, les neutrophiles sans Clean ont libéré des quantités excessives de granules azurophiles. Les souris avec ces neutrophiles avaient des taux sanguins de molécules azurophiles toxiques que l’on trouve normalement dans les cas d’inflammation systémique nocive. Le taux de mortalité de ces souris lors d’un état expérimental de variety septicémie était additionally du triple de celui des souris normales.

“Wash semble être un interrupteur moléculaire critical qui contrôle les réponses des neutrophiles à l’infection et à l’inflammation en régulant la libération de ces deux types de cargaisons antimicrobiennes”, déclare Catz. “Lorsque Clean est dysfonctionnel, le résultat est inclined d’être une irritation excessive et chronique.”

“Dans cette étude, en utilisant des approches de biologie cellulaire de pointe, nous avons révélé comment les neutrophiles contrôlent leur réponse rapide par exocytose séquentielle et avons identifié un système moléculaire qui agit comme le gardien de ce processus”, ajoute Catz.

Catz et ses collègues continuent d’étudier Clean et d’autres molécules impliquées dans l’exocytose des neutrophiles, dans le but de trouver des molécules de médicament candidates capables d’atténuer l’exocytose excessive des granules azurophiles – pour traiter les affections inflammatoires – sans altérer les fonctions des neutrophiles en tant que premiers intervenants immunitaires.

Les co-premiers auteurs de l’étude étaient la scientifique principale Jennifer Johnson, PhD, et les chercheurs postdoctoraux Elsa Meneses-Salas PhD, et Mahalakshmi Ramadass, PhD, tous membres du laboratoire Catz pendant l’étude.

La recherche a été financée en partie par les Countrywide Institutes of Health and fitness (P01HL152958, R01HL088256, R01AR070837, R01DK110162).