L’année 2021 marque le 100e anniversaire d’une découverte fondamentale enseignée dans tous les manuels de biochimie. En 1921, le médecin allemand Otto Warburg a observé que les cellules cancéreuses récoltent l’énergie du sucre de glucose d’une manière étrangement inefficace: plutôt que de la « brûler » avec de l’oxygène, les cellules cancéreuses font ce que font la levure – elles la fermentent. Ce processus indépendant de l’oxygène se produit rapidement, mais laisse une grande partie de l’énergie du glucose inexploitée.



Diverses hypothèses pour expliquer l’effet Warburg ont été proposées au fil des ans, y compris l’idée que les cellules cancéreuses ont des mitochondries défectueuses – leurs « usines d’énergie » – et ne peuvent donc pas effectuer la combustion contrôlée du glucose. Mais aucune de ces explications n’a résisté à l’épreuve du temps. (Les mitochondries des cellules cancéreuses fonctionnent très bien, par exemple.)

Aujourd’hui, une équipe de recherche de l’Institut Sloan Kettering dirigée par l’immunologiste Ming Li suggest une nouvelle réponse, basée sur un ensemble critical d’expériences génétiques et biochimiques et publiée le 21 janvier dans la revue Science.



Cela revient à un lien jusqu’alors méconnu entre le métabolisme de Warburg et l’activité d’une enzyme puissante dans la cellule appelée PI3 kinase.

« La PI3 kinase est une molécule de signalisation clé qui fonctionne presque comme un commandant en chef du métabolisme cellulaire », explique le Dr Li. « La plupart des événements cellulaires coûteux en énergie dans les cellules, y compris la division cellulaire, se produisent uniquement lorsque la PI3 kinase donne le signal. »

Au fur et à mesure que les cellules passent au métabolisme de Warburg, l’activité de la PI3 kinase augmente et, à son tour, l’engagement des cellules à se diviser est renforcé. C’est un peu comme donner un mégaphone au commandant en chef.

Les résultats révisent le issue de vue communément accepté parmi les biochimistes qui considèrent le métabolisme comme secondaire à la signalisation cellulaire. Ils suggèrent également que le ciblage du métabolisme pourrait être un moyen efficace de contrecarrer la croissance du most cancers.

Remettre en question la vue du manuel

Le Dr Li et son équipe, y compris l’étudiant diplômé Ke Xu, ont étudié le métabolisme de Warburg dans les cellules immunitaires, qui reposent également sur cette forme apparemment inefficace de métabolisme. Lorsque les cellules immunitaires sont alertées de la présence d’une an infection, un specified type appelé lymphocyte T passe de la forme typique de métabolisme brûlant de l’oxygène au métabolisme de Warburg au fur et à mesure qu’elles se multiplient et accélèrent les mécanismes de lutte contre les infections.

L’interrupteur à clé qui contrôle ce changement est une enzyme appelée lactate déshydrogénase A (LDHA), qui est créée en réponse à la signalisation de la PI3 kinase. À la suite de ce changement, le glucose n’est que partiellement décomposé et la monnaie énergétique de la cellule, appelée ATP, est rapidement générée dans le cytosol de la cellule. (En revanche, lorsque les cellules utilisent de l’oxygène pour brûler le glucose, les molécules partiellement décomposées se déplacent vers les mitochondries et y sont ensuite décomposées pour produire de l’ATP avec un retard.)

Le Dr Li et son équipe ont découvert que chez les souris, les cellules T dépourvues de LDHA ne pouvaient pas maintenir leur activité PI3 kinase et, par conséquent, ne pouvaient pas lutter efficacement contre les bacterial infections. Pour le Dr Li et son équipe, cela impliquait que cette enzyme métabolique contrôlait l’activité de signalisation d’une cellule.

« Le domaine a fonctionné sous l’hypothèse que le métabolisme est secondaire à la signalisation des facteurs de croissance », explique le Dr Li. « En d’autres termes, la signalisation des facteurs de croissance stimule le métabolisme et le métabolisme soutient la croissance et la prolifération des cellules. Ainsi, l’observation qu’une enzyme métabolique comme la LDHA pourrait avoir un impression sur la signalisation des facteurs de croissance via la PI3 kinase a vraiment attiré notre interest. »

Comme d’autres kinases, la PI3 kinase s’appuie sur l’ATP pour faire son travail. L’ATP étant le produit web du métabolisme de Warburg, une boucle de rétroaction favourable est établie entre le métabolisme de Warburg et l’activité de la PI3 kinase, garantissant ainsi l’activité carry on de la PI3 kinase – et donc la division cellulaire.

Quant à savoir pourquoi les cellules immunitaires activées auraient préférentiellement recours à cette forme de métabolisme, le Dr Li soupçonne que cela a à voir avec le besoin des cellules de produire rapidement de l’ATP pour accélérer leur division cellulaire et leur mécanisme de lutte contre les infections. La boucle de rétroaction good garantit qu’une fois ce programme engagé, il sera maintenu jusqu’à ce que l’infection soit éradiquée.

La connexion avec le cancer

Bien que l’équipe ait fait ses découvertes dans les cellules immunitaires, il existe des parallèles clairs avec le cancer.

« La PI3 kinase est une kinase très, très critique dans le contexte du cancer », explique le Dr Li. « C’est ce qui envoie le signal de croissance des cellules cancéreuses à se diviser, et c’est l’une des voies de signalisation les as well as actives du most cancers. »

Comme pour les cellules immunitaires, les cellules cancéreuses peuvent utiliser le métabolisme de Warburg comme moyen de maintenir l’activité de cette voie de signalisation et donc d’assurer leur croissance et leur division proceeds. Les résultats soulèvent la possibilité intrigante que les médecins pourraient freiner la croissance du most cancers en bloquant l’activité de LDHA – le « commutateur » de Warburg.