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Des scientifiques testent une nouvelle stratégie vaccinale pour aider le corps à cibler le VIH

Des chercheurs de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) ont découvert remark le système immunitaire peut se transformer en une equipment à fabriquer des anticorps capable de neutraliser l’un des virus les in addition insaisissables : le VIH.

Les chercheurs pensaient autrefois que les cellules B (qui fabriquent des anticorps) ne passaient que des semaines à perfectionner leur armement contre les menaces virales. Maintenant, la recherche de LJI montre qu’une stratégie de vaccination «à libération lente, à dose croissante» peut inciter les cellules B à passer des mois à muter et à faire évoluer leurs anticorps anti-brokers pathogènes.

Cette découverte, publiée dans Mother nature, est une étape importante vers le développement de vaccins efficaces et durables contre des agents pathogènes tels que le VIH, la grippe, le paludisme et le SRAS-CoV-2.

“Cela montre que le système immunitaire peut faire des choses vraiment extraordinaires si vous lui en donnez l’occasion – et que dans certains contextes vaccinaux, la endurance est vraiment une vertu”, déclare l’auteur principal de l’étude, le professeur Shane Crotty, Ph.D.

L’évolution des cellules immunitaires à l’intérieur de vous

La plupart des agents pathogènes semblent étrangers au système immunitaire. Ce sont des visiteurs indésirables couverts de protéines inconnues. Lorsque les cellules dendritiques du corps voient ces étranges protéines, elles signalent aux lymphocytes T “auxiliaires” de commencer à previous une armée.

Les lymphocytes B reçoivent le signal qu’un envahisseur est proche, et on leur montre un marqueur moléculaire (appelé antigène) de cet envahisseur. Les lymphocytes B veulent fabriquer des anticorps efficaces pour neutraliser l’envahisseur, alors ils se dirigent vers un endroit spécial : les centres germinatifs.

Les centres germinatifs sont des buildings microscopiques qui se forment dans des “tissus lymphoïdes” spéciaux dans tout le corps. Les centres germinatifs sont essentiels pour combattre les agents pathogènes motor vehicle ils donnent aux cellules B un endroit pour muter et tester leurs anticorps. Les chercheurs appellent les centres germinatifs les “moteurs de l’évolution des anticorps”. Les lymphocytes B qui ne mutent pas et qui améliorent leurs anticorps au fil du temps sont éliminés. Les cellules B avec des mutations utiles sont envoyées dans le corps pour faire la guerre.

“C’est vraiment l’évolution”, dit Crotty. “Ce processus peut fonctionner incroyablement bien et conduire à des anticorps qui deviennent mille fois meilleurs pour lier le virus.”

Les centres germinaux vivent vite, meurent jeunes

Les centres germinaux sont aussi les boutiques éphémères originales. Une fois la menace passée, les centres germinatifs s’effondrent. Personne ne sait encore exactement pourquoi les centres germinatifs s’effondrent, mais il doit y avoir une sorte de sign moléculaire qui annonce la fin.

Pour le laboratoire de Crotty, une grande dilemma est de savoir comment faire en sorte que les centres germinatifs restent ouverts plus longtemps. Le second est important vehicle certains agents pathogènes ne peuvent être neutralisés que par des anticorps rares et hautement spécialisés.

Le VIH est l’un de ces shoppers difficiles. Le VIH est recouvert d’une cape d’invisibilité de molécules de sucre, et le virus peut changer de forme lorsqu’il pénètre dans les cellules. Cette furtivité et ce pouvoir de changement de forme rendent très difficile pour les cellules immunitaires de repérer des cibles antigéniques utiles sur le VIH.

En conséquence, les centres germinatifs commencent à expulser les cellules B qui fabriquent des anticorps de “faible affinité”. Ces anticorps ne peuvent pas se lier et neutraliser le VIH de manière très efficace. Au lieu de jeter une clé dans la machinerie du VIH, le corps jette simplement des boules de coton.

La construction changeante du VIH peut également conduire à des anticorps de “haute affinité” qui peuvent se lier très étroitement – sur les mauvaises cibles. Imaginez des tireurs essayant d’arrêter un taureau enragé en lui tirant dans la queue.

Crotty pense que les cellules B ont juste besoin de furthermore de temps pour muter. “Il faut beaucoup de temps et de nombreuses divisions cellulaires avant d’avoir de la possibility et que l’une des bonnes mutations se produise enfin”, déclare Crotty. L’idée est que moreover longtemps les cellules B peuvent muter et se perfectionner dans les centres germinatifs, furthermore il est possible que les cellules B auront la likelihood de produire des anticorps largement neutralisants contre le VIH.

Une stratégie vaccinale lente et régulière

Pendant des années, Crotty et ses collaborateurs du LJI Centre for Infectious Disorder and Vaccine Research et du Scripps Analysis-led Consortium for HIV/AIDS Vaccine Progress (CHAVI-ID) ont travaillé pour résoudre des pièces du puzzle du vaccin contre le VIH. Le laboratoire Crotty a co-dirigé des études pivots sur l’utilisation de nouveaux ingrédients vaccinaux prometteurs et sur la meilleure façon d’activer les cellules B contre le VIH.

La nouvelle étude met en lumière l’importance d’étirer la période pendant laquelle les cellules B peuvent évoluer dans les centres germinatifs.

Pour l’étude, des collaborateurs de recherche du Centre countrywide de recherche sur les primates de Tulane ont vacciné des singes rhésus tous les deux jours pendant 12 jours. La série de sept injections contenait une “dose croissante” de l’antigène du VIH (la protéine du VIH qu’ils voulaient que le système immunitaire apprenne à cibler).

“Ce modèle imite une an infection naturelle in addition qu’une straightforward immunisation”, explique le boursier postdoctoral LJI Harry Sutton, Ph.D. qui a été co-leading auteur de la nouvelle étude avec l’ancien instructeur LJI Jeong Hyun Lee, Ph.D.. maintenant chercheur principal au IAVI Neutralizing Antibody Heart de Scripps Investigate.

Un groupe de singes n’a pas été vacciné à nouveau, mais deux autres groupes ont reçu un vaccin de rappel après 10 semaines.

Les chercheurs ont ensuite suivi les réponses immunitaires en examinant les ganglions lymphatiques des singes. L’équipe a également surveillé le développement des lymphocytes B dans des centres germinatifs individuels. Leurs travaux ont révélé que les centres germinatifs sont restés actifs et que les cellules B ont continué à évoluer pendant 6 mois après la série initiale de sept injections. Comme le souligne Sutton, l’étude devait se terminer au bout de 6 mois, mais les centres germinatifs auraient peut-être duré encore additionally longtemps si la recherche avait continué.

Alors, comment les lymphocytes B hautement évolués se sont-ils mesurés ? Les chercheurs ont effectué une analyse de séquençage génétique pour analyser la mémoire des cellules immunitaires et les capacités de liaison des anticorps.

Ils ont constaté que les singes ayant reçu la série de sept injections mais jamais de rappel avaient une population secure et tough d’anticorps anti-VIH après six mois. Ces animaux non boostés avaient également plus de cellules immunitaires (cellules auxiliaires folliculaires T) prêtes à reconnaître l’antigène du VIH et à lancer les cellules B au combat. Les animaux boostés ont eu un deuxième “pic” du nombre d’anticorps après leur injection de rappel, mais ils ne se sont pas retrouvés avec les mêmes anticorps de haute qualité.

La stratégie de livraison lente et de doses croissantes avait porté ses fruits. La forte dose d’antigène avait probablement donné au système immunitaire un “goût” suffisant du virus pour que les centres germinatifs soient prêts à rester ouverts et que les cellules B soient incitées à évoluer aussi longtemps que attainable pour faire confront à la menace perçue.

Prochaines étapes pour de meilleurs vaccins

Lorsqu’il s’agit de vacciner contre le VIH, il semble que le instant choisi soit vraiment la clé d’une safety à extensive terme. Donner des rappels de vaccins trop tôt peut interrompre un processus déjà efficace. “Vous voulez déclencher la réponse immunitaire, puis la laisser faire son travail”, explique Crotty. “Laissez-le essayer de subir autant d’évolution d’anticorps que possible avant de revenir avec une vaccination de rappel.”

Bien sûr, un régime de 12 jours et 7 injections ne serait pas pratique pour la plupart des gens. “Si vous voulez administrer un vaccin contre le VIH aux personnes dans une région où elles sont fortement touchées par le virus, qui est principalement l’Afrique subsaharienne, vous ne pouvez pas vous attendre à ce que les gens viennent tous les deux jours pour un vaccin pour deux semaines », dit Sutton. “Alors, remark pouvons-nous recréer ces résultats en utilisant moins de vaccinations?”

L’équipe cherche maintenant à savoir si elle peut obtenir la même qualité d’anticorps avec deux vaccins, contre sept. Ils étudient également s’ils peuvent concevoir un vaccin à ARNm qui déclenche la même évolution des lymphocytes B en produisant lentement un antigène au fil du temps. Ce travail de suivi est soutenu par un financement important de la Fondation Monthly bill & Melinda Gates.

Les centres germinatifs à longue durée de vie peuvent également s’avérer importants pour lutter contre le COVID-19. Comme l’explique Crotty, les vaccins COVID-19 originaux ont fait un exceptional travail pour amener le corps à fabriquer rapidement des anticorps de haute affinité contre les variantes initiales du SRAS-CoV-2. Les recherches du Crotty Lab suggèrent que les cellules B contre le SRAS-CoV-2 continuent d’évoluer pendant au moins quatre mois, leur donnant la possibilité de devenir encore furthermore efficaces.

Malheureusement, il y a une baisse de la safety des anticorps contre les variantes moreover récentes du SRAS-CoV-2, telles que Omicron et Omicron BA.1. Crotty est très intéressé à étudier comment une longue méthode d’administration du vaccin pourrait aider.

“Notre nouvelle étude suggère que si vous voulez obtenir de très bons anticorps neutralisants contre les variantes, ces longs centres germinatifs sont probablement le moyen de le faire.”

Les autres auteurs de l’étude, “Réponses durables du centre germinal à une immunisation d’amorçage avec prolifération continue on et mutation somatique”, incluent Christopher A. Cottrell, Ivy Phung, Gabriel Ozorowski, Leigh M. Sewall, Rebecca Nedellec, Catherine Nakao, Murillo Silva, Sara T. Richey, Jonathan L. Torres, Wen-Hsin Lee, Erik Georgeson, Michael Kubitz, Sam Hodges, Tina-Marie Mullen, Yumiko Adachi, Kimberly M. Cirelli, Amitinder Kaur, Carolina Allers-Hernandez, Marissa Fahlberg, Brooke F. Grasperge, Jason P. Dufour, Faith Schiro, Pyone P. Aye, Diane G. Carnathan, Guido Silvestri, Xiaoying Shen, David C. Montefiori, Ronald S. Veazey, Andrew B. Ward, Lars Hangartner, Dennis R. Burton, Darrell J. Irvine et William R. Schief.

Cette étude a été soutenue par l’Institut nationwide des allergy symptoms et des maladies infectieuses des National Institutes of Well being (CHAVD-ID UM1AI100663, CHAVD UM1AI144462, R01 AI125068, R01 AI136621, P01AI048240 et NIH NIAID SVEU Deal No. HHSN272201300004I) et par Bill & Melinda Gates Foundation Collaboration of AIDS Vaccine Discovery (CAVD  OPP1115782/INV-002916).