Les progrĂšs de la technologie de sĂ©quençage de nouvelle gĂ©nĂ©ration qui permettent aux chercheurs d’examiner des milliards d’informations gĂ©nĂ©tiques changent la façon dont une maladie est diagnostiquĂ©e. L’identification correcte des changements dans le code gĂ©nĂ©tique humain responsable des difficulties mĂ©taboliques rares fournit aux scientifiques et aux mĂ©decins des directives factuelles pour le traitement.

Une Ă©quipe internationale de scientifiques suisses et espagnols a Ă©tudiĂ© les bases gĂ©nĂ©tiques du dĂ©ficit en aromatase, un trouble mĂ©tabolique unusual qui empĂȘche la output d’oestrogĂšnes chez l’homme, selon de nouvelles recherches au JCEM (Journal of Medical Endocrinology and Metabolism). Les derniĂšres Ă©tudes sur la carence en aromatase chez l’homme proviennent du groupe d’Amit V. Pandey et Christa E. FlĂŒck au DĂ©partement de recherche biomĂ©dicale, UniversitĂ© de Berne, et d’endocrinologie pĂ©diatrique, HĂŽpital universitaire pour enfants de Berne, rĂ©alisĂ©e en collaboration avec Laura AudĂ­ Ă  l’hĂŽpital Vall d’Hebron, UniversitĂ© autonome de Barcelone, Espagne. Les scientifiques ont trouvĂ© les rĂ©ponses en analysant la carte d’ADN des sufferers prĂ©sentant un dĂ©ficit en aromatase et en comparant ceux avec l’ADN de la populace humaine additionally substantial de diffĂ©rents groupes ethniques.

Le séquençage de nouvelle génération pour fournir une médecine de précision pour les difficulties métaboliques rares

« La supplĂ©mentation en stĂ©roĂŻdes peut cibler plusieurs voies diffĂ©rentes, nous avons donc voulu savoir quelle partie du code gĂ©nĂ©tique a Ă©tĂ© modifiĂ©e chez les patients afin de cibler les thĂ©rapies Ă  l’endroit approprié », Ă©crit le Dr Amit Pandey, UniversitĂ© de Berne et Inselspital, HĂŽpital universitaire de Berne, avec des coauteurs. « Nous savions que nous avions des cas de difficulties gĂ©nĂ©tiques conduisant Ă  une carence en aromatase, mais nous devions trouver la result in exacte de la maladie, et le sĂ©quençage de l’ADN moderne nous a aidĂ©s Ă  le trouver. »

L’expertise de Berne aide Ă  rĂ©soudre un cas particulier

En collaboration avec des spĂ©cialistes de la gĂ©nĂ©tique Ă  l’hĂŽpital Vall d’Hebron de Barcelone (Laura Audi, NĂșria Camats et MĂłnica FernĂĄndez-Cancio) et Ă  l’hĂŽpital Universitario La Paz de Madrid (Sara Benito-Sanz), Pandey s’est concentrĂ© sur un client prĂ©sentant une dĂ©ficience en aromatase identifiĂ©e par le Dr Juan-Pedro LĂłpez-Siguero Ă  l’hĂŽpital Carlos Haya, Universidad de MĂĄlaga, Espagne. Ce qui a attirĂ© l’attention des gĂ©nĂ©ticiens de Barcelone et de Madrid a Ă©tĂ© l’observation que le individual prĂ©sente des symptĂŽmes de dĂ©ficit en aromatase, mais, lorsque le gĂšne de l’aromatase (CYP19A1) a Ă©tĂ© sĂ©quencĂ©, aucun dĂ©faut n’a Ă©tĂ© trouvĂ©.

GrĂące Ă  l’utilisation de la technologie de sĂ©quençage de nouvelle gĂ©nĂ©ration qui examine simultanĂ©ment des milliards de morceaux de code gĂ©nĂ©tique, les scientifiques espagnols ont identifiĂ© une erreur dans le gĂšne de la cytochrome P450 oxydorĂ©ductase (POR). Le Laboratoire d’endocrinologie pĂ©diatrique de Berne, en Suisse, est un leader mondial des difficulties mĂ©taboliques provoquĂ©s par des mutations du POR

Les Ă©quipes suisse et espagnole ont uni leurs forces et ont cherchĂ© Ă  savoir remark la carence en aromatase Ă©tait causĂ©e par un dĂ©faut du gĂšne POR. Amit Pandey Ă©tudie le gĂšne POR depuis de nombreuses annĂ©es et savait que l’activitĂ© de l’aromatase pour produire des ƓstrogĂšnes nĂ©cessite un apport Ă©nergĂ©tique de POR et avait les systĂšmes en place pour mesurer l’impact des changements de POR sur la creation d’ƓstrogĂšnes. Le Dr Shaheena Parween, dans le laboratoire d’Amit Pandey, a pu modifier gĂ©nĂ©tiquement le gĂšne POR pour reproduire le dĂ©faut trouvĂ© chez le affected individual et a utilisĂ© la bactĂ©rie E.coli en laboratoire pour produire une copie de l’enzyme POR correspondant Ă  la sĂ©quence gĂ©nĂ©tique du affected individual.

Les scientifiques de Berne ont pu montrer que le POR rĂ©alisĂ© avec le code gĂ©nĂ©tique du individual avait perdu l’essentiel de sa capacitĂ© Ă  fournir de l’Ă©nergie Ă  l’enzyme aromatase. Par consĂ©quent, mĂȘme avec une enzyme aromatase correcte, le client ne pouvait pas produire suffisamment d’ƓstrogĂšnes. L’apprentissage de l’Ă©tape mĂ©tabolique exacte d’oĂč provient la carence en aromatase permet aux mĂ©decins de guider la thĂ©rapie de maniĂšre trĂšs prĂ©cise et de prĂ©venir les effets secondaires associĂ©s Ă  la supplĂ©mentation en stĂ©roĂŻdes. L’Ă©tude a dĂ©montrĂ© la puissante capacitĂ© de diagnostic des systems de sĂ©quençage de nouvelle gĂ©nĂ©ration.

Soutenir la recherche en Afrique et en Inde

L’Ă©quipe de Berne a prolongĂ© ses Ă©tudes en examinant davantage de sufferers atteints de carence en aromatase en provenance d’Afrique et d’Inde et a identifiĂ© les brings about exactes des dĂ©fauts gĂ©nĂ©tiques responsables de la perte de creation d’ƓstrogĂšnes. Ces rĂ©sultats ont Ă©tĂ© rapportĂ©s dans JES (Journal of the Endocrine Modern society), et rĂ©cemment discutĂ©s dans PNAS (Proceedings of the Countrywide Academy of Sciences of the United States of The us). La collaboration avec les scientifiques de Berne, en Suisse, a permis l’utilisation de technologies avancĂ©es de diagnostic et d’essai non disponibles dans les hĂŽpitaux locaux, ce qui fulfilled en Ă©vidence le rĂŽle des collaborations internationales dans le diagnostic et la thĂ©rapie des problems mĂ©taboliques rares.

Variants de POR communes dans des populations spécifiques

L’Ă©quipe de recherche de Pandey et FlĂŒck Ă©tudie Ă©galement les mutations gĂ©nĂ©tiques dans le POR qui provoquent d’autres maladies, telles que l’hyperplasie surrĂ©nale congĂ©nitale, un difficulties hĂ©rĂ©ditaire commun qui affecte un grand nombre de personnes chaque annĂ©e. Pandey souligne la valeur de la mĂ©decine translationnelle dans ses recherches. De son travail prĂ©cĂ©dent, Pandey savait que le gĂšne POR chez l’homme a beaucoup de versions, et certaines populations portent des mutations spĂ©cifiques dans une as well as grande mesure que d’autres.

Le laboratoire de Gianfranco Gilardi et Giovanna Di Nardo de l’UniversitĂ© de Turin, en Italie, avait Ă©tudiĂ© une variation commune de l’aromatase qui Ă©tait prĂ©dominante dans la population d’Asie du Sud-Est. Les scientifiques de Berne et de Turin se sont associĂ©s pour vĂ©rifier si le mĂȘme individu avait une forme alternate des gĂšnes POR et aromatase. En prĂ©parant les variants des protĂ©ines POR et aromatase en fonction des changements gĂ©nĂ©tiques observĂ©s dans la populace d’Asie du Sud-Est, les scientifiques pourraient montrer qu’un effet de composition peut ĂȘtre trouvĂ© lorsqu’il y a un changement dans les gĂšnes POR et aromatase en mĂȘme temps. Ces rĂ©sultats ont Ă©tĂ© rapportĂ©s dans JSBMB (Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology).

Le pouvoir de la génomique pour la médecine de précision

Certaines des variants du gĂšne POR sont assez courantes dans des populations spĂ©cifiques, donc Pandey conseille d’examiner les changements dans le gĂšne POR chaque fois qu’un dĂ©faut dans d’autres gĂšnes qui dĂ©pendent du POR est identifiĂ©. Avec la puissance du sĂ©quençage du gĂ©nome entier Ă  notre disposition, il est temps de sortir des thĂ©ories des troubles monogĂ©niques auto les sufferers individuels dans le monde ne sont pas les mĂȘmes dans leur composition gĂ©nĂ©tique, dit Pandey. « Tous les humains ont des gĂšnes trĂšs similaires, mais peuvent encore avoir jusqu’Ă  un million ou plus de diffĂ©rences dans leur code gĂ©nĂ©tique, mĂȘme entre une fille et sa mĂšre, donc si nous dĂ©couvrons exactement ce qui lead to une maladie, alors des thĂ©rapies prĂ©cises peuvent ĂȘtre utilisĂ©es qui sont adaptĂ©s aux people individuels « , a dĂ©clarĂ© Pandey. « Nous voyons maintenant la puissance de la gĂ©nomique adaptĂ©e Ă  une utilisation en mĂ©decine de prĂ©cision, permettant la conception de traitements spĂ©cifiques pour un patient en fonction de sa constitution gĂ©nĂ©tique. »

La mĂ©decine de prĂ©cision sera un Ă©lĂ©ment essentiel de l’initiative NextGen Precision Well being en aidant Ă  accĂ©lĂ©rer les percĂ©es mĂ©dicales pour les sufferers en Suisse et au-delĂ . Un centre des maladies rares a rĂ©cemment Ă©tĂ© crĂ©Ă© Ă  l’Inselspital, HĂŽpital universitaire de Berne, pour se concentrer sur le diagnostic et la recherche sur les difficulties mĂ©taboliques rares.

Ces études ont été financées par le Fonds countrywide suisse, la Fondation Novartis pour la recherche biologique médicale, Suisse, Burgergemeinde, Berne, Suisse, Fondo de Investigación Sanitaria, ISCIII, Espagne, et la Fondation CRT, Italie.