Les simulations informatiques sont le plus souvent utilisées comme manual, afin que les chimistes puissent déterminer additionally efficacement les détails exacts d’une idée de réaction générale qu’ils ont en tête – tout comme une boussole aide à guider efficacement un explorateur vers une spot sur sa carte. Cependant, les chercheurs de l’ICReDD ont poussé les choses un peu moreover loin et ont utilisé des simulations pour produire l’idée générale d’une réaction totalement inimaginable, en utilisant efficacement des calculs pour créer la carte elle-même. En utilisant le principe de conception suggéré par les résultats informatiques, l’équipe a atteint le fil conducteur du laboratoire, développant avec succès une suite de 48 réactions qui produisent des composés potentiellement utiles pour le développement de nouveaux médicaments.
La présence et la posture du fluor dans une molécule affectent souvent l’activité pharmacologique d’une molécule. Les chercheurs de l’ICReDD ont utilisé des calculs de chimie quantique pour découvrir une réaction qui ajoute sélectivement deux atomes de fluor à une situation difficile d’accès sur un N-hétérocycle – des molécules avec une construction cyclique de carbone où au moins un carbone dans le cycle est remplacé par azote. La capacité d’attacher des atomes de fluor au “carbone alpha” auparavant difficile d’accès – le carbone immédiatement à côté de l’azote dans la construction cyclique – pourrait conduire au développement d’une multitude de nouveaux médicaments.
Avant de réaliser des expériences en laboratoire, les chercheurs ont jeté un big filet, testant par ordinateur la viabilité de nombreuses réactions à 3 composants à l’aide de la méthode de réaction induite par la force artificielle (AFIR). Ils ont simulé la réaction d’une molécule de difluorocarbène, qui agit à la supply des atomes de fluor, avec différentes paires de petites molécules présentant une double ou triple liaison. Ces simulations ont montré qu’un specified nombre de réactions de formation d’anneaux devraient être viables.
Les chercheurs ont essayé l’une des réactions prometteuses suggérées par les premiers résultats de calcul, mais n’ont pas réussi. Un calcul optimisé et plus étroitement ciblé de l’énergie de l’état de changeover de la réaction en concern a montré que la molécule de difluorocarbène réagissait as well as facilement avec elle-même qu’avec les molécules de départ souhaitées, signalant qu’une réaction secondaire indésirable se produisait probablement. Ce résultat a inspiré les chercheurs à remplacer l’un des matériaux de départ par la molécule cyclique pyridine, qui, selon eux, serait capable de rivaliser avec la réaction secondaire indésirable. Ce changement a abouti à la synthèse réussie du produit N-hétérocyclique souhaité avec deux fluors attachés à la place du carbone alpha.
La réaction développée ici est également importante car elle brise le système aromatique des électrons dans la molécule de pyridine, une transformation particulièrement difficile en raison de la grande stabilité des systèmes aromatiques. De furthermore, le cadre de réaction à 3 composants a été appliqué avec succès en laboratoire à une large gamme de matières premières, ce qui a donné lieu à de nombreuses nouvelles molécules avec des substitutions de fluor uniques en posture alpha. La grande portée de la réactivité augmente considérablement l’utilité potentielle de ce cadre de réaction dans le développement de nouveaux médicaments.
Les chercheurs voient leur méthode de criblage rationalisée comme un moyen d’élargir la portée de leur recherche et de découvrir de nouveaux horizons dans la conception de réactions chimiques.
“Le position culminant de notre étude est la démonstration réussie d’une stratégie de criblage de réactions in silico pour le développement de réactions. La simulation de réaction informatique a suggéré des réactions à trois composants moins explorées de difluorocarbène et de deux molécules insaturées, que nous avons réalisées avec succès dans des expériences”, a expliqué l’auteur principal Hiroki. Hayashi. “Je pense que la méthode AFIR est un outil puissant pour dicter de nouvelles orientations de recherche dans la découverte de réactions, et nous prévoyons de continuer à construire une plate-forme de développement de réactions basée sur le calcul en intégrant les techniques informatiques et informatiques de l’ICReDD.”