Une équipe de recherche dirigée par le professeur Hongzhe SUN, Norman & Cecilia Yip Professor in Bioinorganic Chemistry, Department of Chemistry, Faculty of Science, and Professor Kwok Yung YUEN, Henry Fok Professor in Infectious Diseases, Department of Microbiology, Li Ka Shing Faculty of Medicine of l’Université de Hong Kong (HKU), a découvert une nouvelle stratégie antivirale pour le traitement du COVID-19.




Ils ont découvert qu’une classe de métallodrogues actuellement utilisée dans le traitement d’autres maladies infectieuses montre une efficacité pour supprimer puissamment la réplication du SRAS-CoV-2 et soulager les symptômes associés aux virus chez un modèle animal.

Nouvelle stratégie antivirale pour le traitement du COVID-19

Les résultats fournissent une nouvelle option thérapeutique facilement disponible avec un potentiel clinique élevé d’infection par le SRAS-CoV-2. Ce travail révolutionnaire a été publié en ligne dans une revue scientifique de premier ordre, Nature Microbiology. Un brevet connexe a été déposé aux États-Unis.




Contexte

Le SRAS-CoV-2 est un coronavirus émergent qui a causé plus de 30 millions de cas confirmés en laboratoire et plus d’un million de décès dans le monde de COVID-19 depuis décembre 2019. Le processus de développement d’un vaccin efficace étant toujours en cours, une autre approche de prévention et le traitement de la maladie consiste à identifier des agents anti-COVID-19 à partir de médicaments antiviraux spécifiques au virus existants pour réutiliser leurs utilisations pour cibler le nouveau virus. Le remdesivir, un médicament antiviral à large spectre, a montré une efficacité contre le SRAS-CoV-2. Cependant, la pénurie mondiale du médicament, son prix relativement élevé et l’absence d’avantages cliniques significatifs dans les cas graves, sont des facteurs qui ont limité ses applications plus larges. Des essais cliniques sur une série d’agents antiviraux sont toujours en cours mais n’ont pas encore démontré leur efficacité thérapeutique. Par conséquent, des efforts plus importants sont nécessaires pour étendre l’évaluation à un plus large éventail de médicaments cliniquement approuvés, ce qui, espérons-le, pourrait ouvrir la voie à des stratégies de traitement alternatives contre la maladie par le biais de certains canaux facilement accessibles.

Méthode d’étude et résultats

En général, les composés métalliques sont utilisés comme agents antimicrobiens; leurs activités antivirales ont rarement été explorées. Après avoir criblé une série de métallodrogues et de composés apparentés, l’équipe de recherche a identifié le citrate de ranitidine bismuth (RBC), un médicament anti-ulcéreux couramment utilisé qui contient le métal Bismuth pour le traitement de l’infection associée à Helicobacter pylori, comme un puissant anti-SRAS-CoV -2 agent, à la fois in vitro et in vivo.

Les globules rouges ciblent la protéine 13 non structurelle vitale (Nsp13), une hélicase virale essentielle à la réplication du SRAS-CoV-2, en déplaçant les ions zinc (II) cruciaux dans la liaison du zinc avec les ions bismuth, pour supprimer efficacement l’activité de l’hélicase.

Il a été démontré que les globules rouges réduisaient considérablement la charge virale de plus de 1000 fois dans les cellules infectées par le SRAS-CoV-2. En particulier, dans un modèle de hamster syrien doré, le RBC supprime les réplications du SRAS-CoV-2 pour réduire la charge virale d’environ 100 fois dans les voies respiratoires supérieures et inférieures, et atténue la pneumonie associée au virus. Les globules rouges diminuent remarquablement le niveau de marqueurs pronostiques et d’autres cytokines et chimiokines pro-inflammatoires majeures dans les cas graves de COVID-19 de hamsters infectés, par rapport au groupe traité par Remdesivir et au groupe témoin.

Les globules rouges présentent une faible cytotoxicité avec un indice de sélectivité élevé à 975 (plus le nombre est élevé, plus le médicament est sûr), par rapport au Remdesivir qui a un faible indice de sélectivité à 129. Les résultats indiquent une large fenêtre entre la cytotoxicité du médicament et l’activité antivirale, ce qui permet une grande flexibilité dans l’ajustement de ses dosages pour le traitement.

L’équipe a étudié les mécanismes de RBC sur le SRAS-CoV-2 et a révélé pour la première fois l’hélicase Nsp13 vitale comme cible médicamenteuse par RBC. Il élimine de manière irréversible les ions zinc (II) cruciaux dans le domaine de liaison du zinc pour le changer en lié au bismuth via une voie de déplacement métallique distincte. Les globules rouges et ses composés Bi (III) ont dysfonctionné l’hélicase Nsp13 et ont fortement inhibé les activités de l’ATPase (IC50 = 0,69 µM) et du déroulement de l’ADN (IC50 = 0,70 µM) de cette enzyme.

Les résultats de la recherche mettent en évidence les hélicases virales en tant que cible médicamenteuse et le potentiel clinique élevé des médicaments au bismuth (III) et d’autres métallodrogues pour le traitement des infections par le SRAS-CoV-2. Espérons qu’à la suite de cette avancée importante, davantage d’agents antiviraux provenant de médicaments cliniquement approuvés facilement disponibles pourraient être identifiés pour le traitement potentiel des infections à COVID-19. Ils peuvent se présenter sous la forme de schémas de combinaison (cocktails) avec des médicaments qui présentent des activités anti-SRAS-CoV-2, y compris les globules rouges, la dexaméthasone et l’interféron-β1b.