Xavier Boyer
Les scientifiques de Salk ont identifié un nouvel ensemble de molécules qui pilotent la croissance des lignées cellulaires du most cancers du pancréas humain, expliquant comment les mutations génétiques peuvent activer des « super-amplificateurs » génétiques qui favorisent la croissance incontrôlée du cancer du pancréas. Ils montrent l’efficacité d’un médicament expérimental qui cible une protéine associée aux super-amplificateurs, démontrant ainsi la promesse de thérapies bloquant les effets des super-amplificateurs.
Les cancers du pancréas comptent parmi les kinds de tumeurs les plus agressifs et les furthermore mortels et, depuis des années, les chercheurs luttent pour développer des médicaments efficaces contre ces tumeurs. Aujourd’hui, les chercheurs de Salk ont identifié un nouvel ensemble de molécules qui alimentent la croissance des tumeurs de l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), le variety de cancer du pancréas le furthermore courant.
La nouvelle recherche, publiée dans Mother nature Communications le 6 septembre 2023, explique comment certaines mutations génétiques déclenchent une croissance incontrôlée du most cancers du pancréas en activant un « tremendous-amplificateur » qui energetic d’autres gènes. Elle a également montré l’efficacité d’un nouveau médicament qui freine la croissance du cancer du pancréas en bloquant les effets de ce super-amplificateur.
“C’est la première fois que quelqu’un study de manière aussi détaillée le rôle des super-amplificateurs dans le most cancers du pancréas”, déclare l’auteur principal et professeur de Salk, Ronald Evans, directeur du laboratoire d’expression génétique de Salk. “La découverte de ce super-amplificateur nous donne à la fois un aperçu fondamental de la PDAC et une nouvelle façon d’envisager les thérapies.”
Les activateurs sont des régions de l’ADN qui, lorsqu’elles sont liées par des protéines, stimulent l’expression des gènes. Cela se traduit par des niveaux in addition élevés de produits protéiques de ces gènes. Les super-amplificateurs sont le variety d’amplificateur le additionally actif et ils peuvent être identifiés grâce à leurs étiquettes moléculaires uniques. Étant donné que les super-amplificateurs peuvent activer simultanément et puissamment de nombreux gènes, ils peuvent rapidement modifier l’état d’une cellule, en activant des programmes cellulaires pour favoriser une croissance rapide ou modifier l’identité de la cellule, par exemple.
Dans le nouveau travail, l’équipe d’Evans a analysé 16 lignées cellulaires différentes de most cancers du pancréas humain et identifié des centaines de super-amplificateurs différents. Ils en ont identifié un, associé au gène hnRNPF, qui était beaucoup moreover actif dans les cellules cancéreuses du pancréas que dans les cellules saines. Ensuite, grâce à une série d’expériences, le groupe a montré comment hnRNPF déclenche une cascade d’événements conduisant à une augmentation des quantités globales de protéines produites par les cellules.
“Il est bien établi que les cellules cancéreuses régulent positivement la creation de protéines afin d’alimenter leur croissance rapide”, explique la première auteure Corina Antal, professeure adjointe de pharmacologie à la faculté de médecine de l’UC San Diego, qui a dirigé les travaux en tant que chercheuse postdoctorale dans le laboratoire d’Evans.. “Nous avons maintenant identifié remark les cellules régulent ce processus au niveau du tremendous-amplificateur.”
Les chercheurs ont ensuite démontré qu’en supprimant le tremendous-amplificateur ou le gène hnRNPF dans les lignées cellulaires, ils pouvaient ralentir la croissance des cellules cancéreuses du pancréas de moreover de 80 pour cent.
Ils ont également découvert qu’un médicament expérimental ciblant Prmt1, l’une des protéines affectées par l’activation de hnRNPF, pourrait arrêter la croissance des tumeurs pancréatiques isolées en laboratoire et la croissance des tumeurs pancréatiques chez la souris.
“Nous étions ravis de constater qu’il n’y avait pas beaucoup de redondance dans cette voie de tremendous-amplificateur, ce qui signifie qu’il pourrait y avoir de multiples façons de l’influencer avec des produits thérapeutiques”, a déclaré Michael Downes, scientifique principal à Salk. “Si vous perturbez ce réseau à un minute donné, vous avez le même effet en bloquant la croissance cellulaire.”
De in addition, l’équipe a découvert que Myc, un gène lié au cancer muté dans de nombreux cancers, y compris le most cancers du pancréas, peut activer le super-amplificateur hnRNPF. Les médicaments bloquant efficacement Myc ont été difficiles à développer, et les nouveaux résultats suggèrent une manière complètement différente d’arrêter les effets de ces mutations de Myc : en ciblant la voie activée par le tremendous-amplificateur.
Enfin, les chercheurs ont testé les cellules d’un affected individual atteint d’un cancer du pancréas et ont découvert que le tremendous-amplificateur hnRNPF était actif dans ces cellules.
“Ces résultats démontrent clairement que ce tremendous-amplificateur est pertinent chez l’homme et pourrait même être utilisé comme marqueur pour surveiller la development du most cancers du pancréas”, déclare Evans, titulaire de la chaire March of Dimes en biologie moléculaire et développementale.
Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour découvrir si des médicaments ciblant le tremendous-amplificateur ou des molécules apparentées pourraient être utiles pour traiter le cancer du pancréas chez les people.
Les autres auteurs de l’article sont Tae Gyu Oh, Nasun Hah, Jan C. Lumibao, Morgan L. Truitt, Gabriela Estepa, Ester Banayo, Senada Bashi, Jolene K. Diedrich, Ruth T. Yu, Annette R. Atkins et Dannielle D. L’Angleterre de Salk Stefan Aigner, En-Ching Luo, Brian A. Yee, Hervé Tiriac, Katherine L. Rothamel, Zhang Cheng, Henry Jiao, Allen Wang, Edgar Esparza, Jasmine R. Mueller, Andrew M. Lowy et Gene W. Yeo de l’UC San Diego Tania Campos, Nicole M. Sodir et Gerard I. Evan du Francis Crick Institute Elizabeth Lenkiewicz et Michael T. Barrett de la clinique Mayo Ruben Munoz, Erkut Borazanci, Daniel Von Hoff et Haiyong Han de l’Institut de recherche en génomique translationnelle Cory R. Fraser du HonorHealth Investigation Institute David Propper de l’Université Queen Mary de Londres et Christopher Liddle de l’Université de Sydney.
Le travail a été soutenu par des subventions de la Damon Runyon Cancer Investigate Basis (DRG-2244-16), des Nationwide Institutes of Health and fitness (5T32CA009370, HL088093, HG004659, HG009889, CA155620, P01 CA265762-01A1, P42ES010337, R01DK057978), du Fondation Lustgarten, la Fondation Don et Lorraine Freeberg, la Fondation David C. Copley, Most cancers Exploration United kingdom (A12077), une subvention de recherche SU2C-Cancer Investigation United kingdom-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Aspiration Team (SU2C-AACR-DT-20-16), une bourse d’études supérieures à l’étranger du gouvernement taïwanais, de la Fondation Alexandrina McAfee, de la Fondation Lustgarten pour la recherche sur le cancer du pancréas (122215393-02), d’un prix de chercheur de la Fondation Samuel Waxman pour la recherche sur le most cancers et d’un Stand Up To Cancer (SU2C) soutenu par Merck Bourse de recherche Catalyst (IWOV-OGC-Researchers.FID144019).
