Hervé Henry Les cellules cancéreuses peuvent avoir des milliers de mutations dans leur ADN. Cependant, seule une poignée d’entre eux entraînent réellement la progression du most cancers les autres sont juste là pour le trajet.
Distinguer ces mutations nocives du conducteur des passagers neutres pourrait aider les chercheurs à identifier de meilleures cibles médicamenteuses. Pour stimuler ces attempts. ce qui suggère qu’elles sont à l’origine de la croissance tumorale. Ce type de prédiction a été difficile automobile certaines régions génomiques ont une fréquence extrêmement élevée de mutations de passagers, noyant le sign des conducteurs réels
explique Maxwell Sherman, étudiant diplômé du MIT. “Ensuite, nous pouvons rechercher dans tout le génome des régions où vous avez une accumulation inattendue de mutations, ce qui suggère qu’il s’agit de mutations motrices.”
Dans leur nouvelle étude, les chercheurs ont découvert des mutations supplémentaires dans le génome qui semblent contribuer à la croissance tumorale chez 5 à 10 % des clients atteints de most cancers. Les résultats pourraient aider les médecins à identifier les médicaments qui auraient additionally de probabilities de traiter avec succès ces patients, selon les chercheurs. Actuellement, au moins 30 % des sufferers atteints de cancer ne présentent aucune mutation motrice détectable pouvant être utilisée pour guider le traitement.
Sherman, l’étudiant diplômé du MIT Adam Yaari et l’ancien assistant de recherche du MIT Oliver Priebe sont les principaux auteurs de l’étude. Bonnie Berger, professeur Simons de mathématiques au MIT et chef du groupe de calcul et de biologie au Laboratoire d’informatique et d’intelligence artificielle (CSAIL), est l’auteur principal de l’étude, avec Po-Ru Loh, professeur adjoint à Harvard. Faculté de médecine et membre associé du Wide Institute du MIT et de Harvard. Felix Dietlein, professeur agrégé à la Harvard Healthcare School et au Boston Children’s Hospital, est également l’un des auteurs de l’article.
Un nouvel outil
Depuis que le génome humain a été séquencé il y a deux décennies. Cela a abouti avec succès à des cibles telles que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui est couramment muté dans les tumeurs pulmonaires, et BRAF, un moteur courant du mélanome. Ces deux mutations peuvent désormais être ciblées par des médicaments spécifiques.
Bien que ces cibles se soient avérées utiles, les gènes codant pour les protéines ne représentent qu’environ 2 % du génome. Les 98 % restants contiennent également des mutations qui peuvent se produire dans les cellules cancéreuses, mais il a été beaucoup furthermore difficile de déterminer si l’une de ces mutations contribue au développement du cancer.
“Il y a vraiment eu un manque d’outils informatiques qui nous permettent de rechercher ces mutations conductrices en dehors des régions codant pour les protéines”, déclare Berger. “C’est ce que nous essayions de faire ici : concevoir une méthode de calcul pour nous permettre d’examiner non seulement les 2 % du génome qui codent pour les protéines, mais 100 % de celui-ci.”
Pour ce faire, les chercheurs ont formé un type de modèle informatique connu sous le nom de réseau neuronal profond pour rechercher dans les génomes du cancer les mutations qui se produisent plus fréquemment que prévu. Dans un premier temps, ils ont formé le modèle sur les données génomiques de 37 styles de most cancers différents, ce qui a permis au modèle de déterminer les taux de mutation de fond pour chacun de ces kinds.
“La très bonne selected à propos de notre modèle est que vous l’entraînez une fois pour un variety de cancer donné. explique Sherman. “Ensuite.”
L’analyse de ces données par le modèle a donné aux chercheurs une carte du taux de mutation passager attendu à travers le génome, de sorte que le taux attendu dans n’importe quel ensemble de régions (jusqu’à la paire de bases special) peut être comparé au nombre de mutations observé n’importe où dans le génome. génome.
Changer le paysage
En utilisant ce modèle, l’équipe du MIT a pu ajouter au paysage connu des mutations qui peuvent conduire au cancer. Actuellement, lorsque les tumeurs des people cancéreux font l’objet d’un dépistage des mutations cancérigènes. Les nouveaux résultats de l’étude du MIT proposent des mutations conductrices possibles pour 5 à 10 % supplémentaires du groupe de patients.
La plupart des gènes sont constitués de séquences d’exons, qui codent les recommendations de building des protéines, et d’introns, qui sont des éléments espaceurs qui sont généralement éliminés de l’ARN messager avant qu’il ne soit traduit en protéine. Les mutations d’épissage cryptiques se trouvent dans les introns, où elles peuvent confondre la machinerie cellulaire qui les sépare. Il en résulte que des introns sont inclus alors qu’ils ne devraient pas l’être.
En utilisant leur modèle, les chercheurs ont découvert que de nombreuses mutations d’épissage cryptiques semblent perturber les gènes suppresseurs de tumeurs. Lorsque ces mutations sont présentes, les suppresseurs de tumeurs sont mal épissés et cessent de fonctionner, et la cellule perd une de ses défenses contre le most cancers. Le nombre de web sites d’épissage cryptiques découverts par les chercheurs dans cette étude représente environ 5% des mutations conductrices trouvées dans les gènes suppresseurs de tumeurs.
Cibler ces mutations pourrait offrir une nouvelle façon de traiter potentiellement ces patients, selon les chercheurs.
“Si vous pouviez faire disparaître la mutation d’une certaine manière, alors vous résoudriez le problème. Ces gènes suppresseurs de tumeurs pourraient continuer à fonctionner et peut-être combattre le most cancers”, déclare Yaari. “La technologie ASO est activement développée.”
Une autre région où les chercheurs ont trouvé une forte focus de mutations conductrices non codantes se trouve dans les régions non traduites de certains gènes suppresseurs de tumeurs. Le gène suppresseur de tumeur TP53, qui est défectueux dans de nombreux varieties de cancer, était déjà connu pour accumuler de nombreuses délétions dans ces séquences.
Les chercheurs ont également utilisé leur modèle pour déterminer si des mutations courantes déjà connues pouvaient également être à l’origine de différents kinds de cancers. À titre d’exemple, les chercheurs ont découvert que BRAF, auparavant lié au mélanome, contribue également à la development du most cancers dans des pourcentages furthermore faibles d’autres sorts de cancers, notamment du pancréas, du foie et gastro-œsophagien.
“Cela signifie qu’il y a en fait beaucoup de chevauchement entre le paysage des moteurs communs et le paysage des moteurs rares. a déclaré Sherman.”
La recherche a été financée, en partie, par les National Institutes of Well being et le Nationwide Cancer Institute.
