Marie Leroy
La recherche fondamentale soutenue par les superordinateurs pourrait contribuer à l’élaboration de nouvelles stratégies et à une meilleure technologie de lutte contre les maladies infectieuses et génétiques.
L’étude sur le remodelage de la membrane cellulaire, importante pour la reproduction virale, la croissance et la communication cellulaires et d’autres processus biologiques, a été publiée en ligne dans le Biophysical Journal en février 2020. Le co-auteur de l’étude, Qiang Cui, faisait également partie d’une étude sur l’ajout de bases d’ADN, publié dans les Actes de la National Academy of Sciences, décembre 2019. Qiang Cui est professeur aux départements de chimie, physique et génie biomédical de l’Université de Boston.
Cui est également le chercheur principal des deux études sur le temps de supercalculateur accordées par XSEDE, l’environnement de découverte des sciences et de l’ingénierie extrêmes financé par la National Science Foundation. “Les superordinateurs avec une parallélisation massive sont très nécessaires pour repousser les limites des simulations bimoléculaires”, a déclaré Cui.
Son équipe scientifique a développé des simulations de superordinateurs de la membrane cellulaire, en particulier des filaments de la protéine Vps32, une composante majeure du tri endosomique requis pour le complexe de transport (ESCRT-III), qui était le principal suspect de la force motrice qui cause la membrane cellulaire pour former des bourgeons dans un processus appelé invagination membranaire. Les protéines ESCRT fonctionnent dans le cytosol, le liquide à l’intérieur des cellules entourant les organites, les sous-unités cellulaires. Ils effectuent divers travaux tels que la fabrication d’organites; trier les matières recyclables dans la cellule et éjecter les déchets, etc.
La microscopie électronique montre que la protéine Vps32 polymérise ou s’assemble en forme de tire-bouchon lors de l’invagination de la membrane. Les auteurs de l’étude ont cherché à déterminer si les forces atomiques à l’intérieur de Vps32 le faisaient se plier et se tordre, tirant et bourgeonnant finalement la membrane. Malheureusement, les études expérimentales manquent actuellement de résolution pour caractériser les interactions protéine-membrane qui conduisent aux déformations membranaires.
L’équipe scientifique a utilisé des simulations de dynamique moléculaire atomistique pour étudier les interfaces protéine-protéine dans les structures de filaments unidimensionnels en solution et également pour trouver les résidus qui maintiennent le filament ensemble. Ils ont également étudié l’interface protéine-membrane à l’aide d’un modèle trimère Vps32.
“Je pense que l’observation la plus intéressante est que le polymère ESCRTIII que nous avons étudié présente une torsion intrinsèque claire”, a déclaré Cui. “Cela suggère que la contrainte de torsion qui s’accumule à mesure que le polymère se développe à la surface pourrait jouer un rôle majeur dans la création du flambement tridimensionnel de la membrane. Les gens se sont davantage concentrés sur la flexion du filament dans le passé.”
“Nous avons également montré explicitement que l’hélice N-terminale génère une courbure explicite”, a ajouté Cui. “Les gens ont spéculé à ce sujet auparavant, car les hélices amphipathiques sont connues pour le faire dans d’autres systèmes.”
Les molécules amphipathiques contiennent à la fois des parties qui aiment l’eau (hydrophiles) et qui détestent l’eau (hydrophobes). “Néanmoins, il est important de montrer explicitement la courbure générée par les forces atomistiques, car des études encore plus récentes semblent faire valoir que Vps32 seul n’est pas en mesure de générer une courbure membranaire”, a déclaré Cui. Le mécanisme proposé, soutenu par des simulations, implique essentiellement un capitonnage puis une poussée hors de la membrane au fur et à mesure que le filament protéique du tire-bouchon Vps32 se développe, ce qui finit par provoquer l’inversion du col de la membrane.
Les simulations de systèmes contenant jusqu’à deux millions d’atomes ont posé un gros obstacle pour Cui et ses collègues. Ils ont demandé et obtenu du temps de calcul intensif via XSEDE, et ont terminé leurs simulations sur le système Stampede2 au Texas Advanced Computing Center de l’UT Austin.
“Stampede2 a été crucial pour nous de mettre en place ces simulations de membranes à relativement grande échelle”, a déclaré Cui.
Bien que cette étude soit une pure recherche, les connaissances acquises pourraient aider la société. “Le remodelage de la membrane est un processus important qui sous-tend de nombreuses fonctions et événements cellulaires cruciaux, tels que la transmission synaptique et l’infection virale. La compréhension du mécanisme du remodelage de la membrane aidera à proposer de nouvelles stratégies pour lutter contre les maladies humaines dues à une altération des activités de fusion membranaire – ou pour prévenir les virus infection – un sujet d’actualité ces jours-ci étant donné la propagation rapide du nouveau coronavirus “, a déclaré Cui.
Cui a également co-écrit une étude informatique qui a utilisé des simulations de superordinateurs pour déterminer un mécanisme chimique pour la réaction d’addition de nucléotides, utilisé dans la cellule pour ajouter des bases nucléotidiques à un brin croissant d’ADN.
“En faisant cela, par calcul, nous sommes également en mesure de déterminer le rôle d’un ion métallique catalytique de magnésium qui se trouve dans le site actif de l’enzyme ADN polymérase”, a déclaré le co-auteur de l’étude Daniel Roston, assistant scientifique du projet au Département de Chimie et biochimie à UC San Diego. “Ce métal a été un peu controversé dans la littérature. Personne n’était vraiment sûr de ce qu’il faisait là-bas. Nous pensons qu’il joue un rôle catalyseur important.”
L’ADN polymérase ajoute les nucléotides guanine, adénine, thymine, cytosine (G-A-T-C) à l’ADN en retirant un proton de l’extrémité du brin en croissance par réaction avec une molécule d’eau. “Quand nous disons dans l’étude qu’une molécule d’eau sert de base, elle sert de base pour éliminer un proton, une chimie de base acide. Ce qui reste après avoir retiré le proton est beaucoup plus chimiquement actif pour réagir avec un nouveau nucléotide qui doit être ajouté à l’ADN “, a déclaré Roston.
La chimie a besoin de multiples transferts de protons dans un site actif complexe. Les sondes expérimentales utilisant la cristallographie aux rayons X n’ont pas été en mesure de distinguer les nombreuses voies de réaction possibles.
“Les simulations offrent un complément à la cristallographie, car vous pouvez modéliser tous les hydrogènes et exécuter des simulations de dynamique moléculaire, où vous permettez à tous les atomes de se déplacer dans la simulation et de voir où ils veulent aller, et quelles interactions les aident à arriver là où ils besoin d’aller “, a déclaré Roston. “Notre rôle était de faire ces simulations de dynamique moléculaire et de tester différents modèles de la façon dont les atomes se déplacent pendant la réaction et de tester différentes interactions qui contribuent à cela.”
Le nombre de calculs énergétiques nécessaires pour terminer les simulations de dynamique moléculaire était énorme, de l’ordre de 10e8 à 10e9 pour le système à milliers d’atomes et à interactions multiples. C’est parce que les pas de temps à la bonne résolution sont de l’ordre des femtosecondes, 10e-15 secondes.
“Les réactions chimiques, la vie, ne se produisent pas aussi rapidement”, a déclaré Roston. “Cela se produit sur une échelle de temps de personnes qui se parlent. Combler cet écart dans une échelle de temps de plusieurs ordres de grandeur nécessite de nombreuses étapes dans vos simulations. Il devient très rapidement intraitable sur le plan des calculs.”
“L’un des grands avantages de XSEDE est que nous pouvons profiter d’une tonne de puissance de calcul”, a ajouté Roston. Grâce à XSEDE, Roston et ses collègues ont utilisé environ 500 000 heures CPU sur le système Comet au San Diego Supercomputer Center. Comet leur a permis d’exécuter simultanément de nombreuses simulations différentes qui se nourrissent les unes des autres.
Dit Roston : “La réplication de l’ADN est ce qu’est la vie. Nous allons au cœur de la façon dont cela se produit, le processus vraiment fondamental de la vie telle que nous la connaissons sur Terre. C’est tellement important, nous devons vraiment comprendre comment cela fonctionne à Mais il y a aussi des aspects importants de la technologie, comme CRISPR, qui profitent de ce type de travail pour développer des systèmes de manipulation de l’ADN. La compréhension des détails de l’évolution de la vie pour manipuler l’ADN jouera un rôle dans nourrir notre compréhension et notre capacité à exploiter les technologies à l’avenir. “
«Simulation moléculaire des propriétés mécaniques et des activités membranaires des complexes ESCRT-III» a été publiée en ligne dans la revue Biophysical Journal en février 2020. Les co-auteurs de l’étude sont Taraknath Mandal et Qiang Cui de l’Université de Boston; Wilson Lough, Saverio E. Spagnolie et Anjon Audhya de l’Université du Wisconsin-Madison. Le financement de l’étude provenait de la National Science Foundation. Les calculs sont également pris en charge en partie par le cluster de calcul partagé, qui est administré par les services informatiques de recherche de l’Université de Boston.
«De vastes simulations d’énergie libre identifient l’eau comme base dans l’addition de nucléotides par l’ADN polymérase» a été publié dans les Actes de la National Academy of Sciences en décembre 2019. Les co-auteurs de l’étude sont Daniel Roston de l’Université de Californie à San Diego; Darren Demapan de l’Université du Wisconsin-Madison; et Qiang Cui de l’Université de Boston. Le financement de l’étude provenait des National Institutes of Health.
