En repliant l’ADN dans une framework de type virus, les chercheurs du MIT ont conçu des particules de kind VIH qui provoquent une forte rĂ©ponse immunitaire Ă  partir de cellules immunitaires humaines cultivĂ©es dans une boĂźte de laboratoire. Ces particules pourraient Ă©ventuellement ĂȘtre utilisĂ©es comme vaccin contre le VIH.

Les particules d’ADN, qui imitent Ă©troitement la taille et la forme des virus, sont recouvertes de protĂ©ines du VIH, ou d’antigĂšnes, disposĂ©es selon des motifs prĂ©cis conçus pour provoquer une forte rĂ©ponse immunitaire. Les chercheurs travaillent actuellement Ă  l’adaptation de cette approche pour dĂ©velopper un vaccin potentiel contre le SRAS-CoV-2, et ils prĂ©voient que cela pourrait fonctionner pour une grande variĂ©tĂ© de maladies virales.

Dans les tests de laboratoire, les structures d'ADN de sort virus recouvertes de protéines virales provoquent une forte réponse immunitaire dans les cellules B humaines

«Les rĂšgles de conception approximatives qui commencent Ă  dĂ©couler de ce travail devraient ĂȘtre applicables de maniĂšre gĂ©nĂ©rique Ă  tous les antigĂšnes et maladies», explique Darrell Irvine, professeur Underwood-Prescott, nommĂ© dans les dĂ©partements de gĂ©nie biologique et de science et gĂ©nie des matĂ©riaux directeur adjoint de l’Institut Koch du MIT pour la recherche intĂ©grative sur le cancer et membre du Ragon Institute of MGH, MIT et Harvard.

Irvine et Mark Bathe, professeur de gĂ©nie biologique au MIT et membre associĂ© du Wide Institute of MIT et de Harvard, sont les principaux auteurs de l’Ă©tude, qui paraĂźt aujourd’hui dans Mother nature Nanotechnology. Les principaux auteurs de l’article sont les anciens submit-doctorants du MIT, RĂ©mi Veneziano et Tyson Moyer.

Conception d’ADN

Parce que les molĂ©cules d’ADN sont hautement programmables, les scientifiques travaillent depuis les annĂ©es 80 sur des mĂ©thodes pour concevoir des molĂ©cules d’ADN qui pourraient ĂȘtre utilisĂ©es pour l’administration de mĂ©dicaments et de nombreuses autres apps, as well as rĂ©cemment en utilisant une technique appelĂ©e ADN origami qui a Ă©tĂ© inventĂ©e en 2006 par Paul Rothemund de Caltech .

En 2016, le laboratoire de Bathe a dĂ©veloppĂ© un algorithme qui peut automatiquement concevoir et construire des formes de virus tridimensionnelles arbitraires en utilisant l’origami ADN. Cette mĂ©thode offre un contrĂŽle prĂ©cis sur la structure de l’ADN synthĂ©tique, permettant aux chercheurs de fixer une variĂ©tĂ© de molĂ©cules, telles que des antigĂšnes viraux, Ă  des emplacements spĂ©cifiques.

« La framework de l’ADN est comme un panneau perforĂ© oĂč les antigĂšnes peuvent ĂȘtre attachĂ©s Ă  n’importe quelle place », dit Bathe. « Ces particules de type viral nous ont maintenant permis de rĂ©vĂ©ler pour la premiĂšre fois les principes molĂ©culaires fondamentaux de la reconnaissance des cellules immunitaires. »

Les virus naturels sont des nanoparticules avec des antigĂšnes disposĂ©s Ă  la surface area des particules, et on pense que le systĂšme immunitaire (en particulier les cellules B) a Ă©voluĂ© pour reconnaĂźtre efficacement ces antigĂšnes particulaires. Des vaccins sont en cours de dĂ©veloppement pour imiter les constructions virales naturelles, et ces vaccins Ă  nanoparticules sont censĂ©s ĂȘtre trĂšs efficaces pour produire une rĂ©ponse immunitaire des cellules B motor vehicle ils sont de la bonne taille pour ĂȘtre transportĂ©s vers les vaisseaux lymphatiques, qui les envoient directement aux cellules B en attente dans les ganglions lymphatiques. Les particules sont Ă©galement de la bonne taille pour interagir avec les cellules B et peuvent prĂ©senter un rĂ©seau dense de particules virales.

Cependant, dĂ©terminer la bonne taille de particule, l’espacement entre les antigĂšnes et le nombre d’antigĂšnes par particule pour stimuler de maniĂšre optimale les cellules B (qui se lient aux antigĂšnes cibles by way of leurs rĂ©cepteurs de cellules B) a Ă©tĂ© un dĂ©fi. Bathe et Irvine ont dĂ©cidĂ© d’utiliser ces Ă©chafaudages d’ADN pour imiter ces structures de particules virales et vaccinales, dans l’espoir de dĂ©couvrir les meilleures conceptions de particules pour l’activation des cellules B.

« Il existe un grand intĂ©rĂȘt pour l’utilisation de constructions de particules de style viral, oĂč vous prenez un antigĂšne vaccinal et le placez Ă  la surface area d’une particule, pour stimuler les rĂ©ponses optimales des lymphocytes B », explique Irvine. « Cependant, les rĂšgles de conception de cet affichage ne sont vraiment pas bien comprises. »

D’autres chercheurs ont tentĂ© de crĂ©er des vaccins Ă  sous-unitĂ©s en utilisant d’autres styles de particules synthĂ©tiques, telles que des polymĂšres, des liposomes ou des protĂ©ines automobile-assemblĂ©es, mais avec ces matĂ©riaux, il n’est pas probable de contrĂŽler le placement des protĂ©ines virales aussi prĂ©cisĂ©ment qu’avec l’origami Ă  ADN.

Pour cette Ă©tude, les chercheurs ont conçu des particules icosaĂ©driques de taille et de forme similaires Ă  celles d’un virus typique. Ils ont attachĂ© un antigĂšne du VIH conçu par rapport Ă  la protĂ©ine gp120 Ă  l’Ă©chafaudage Ă  une variĂ©tĂ© de distances et de densitĂ©s. À leur grande surprise, ils ont dĂ©couvert que les vaccins qui produisaient la rĂ©ponse la in addition forte des cellules B n’Ă©taient pas nĂ©cessairement ceux qui emballaient les antigĂšnes aussi prĂšs que probable de la surface de l’Ă©chafaudage.

« Il est souvent supposĂ© que plus la densitĂ© d’antigĂšne est Ă©levĂ©e, mieux c’est, avec l’idĂ©e que rapprocher les rĂ©cepteurs des cellules B est aussi proche que attainable est ce qui motive la signalisation. Cependant, le rĂ©sultat expĂ©rimental, qui Ă©tait trĂšs clair, Ă©tait qu’en fait le plus proche feasible l’espacement que nous pouvions faire n’Ă©tait pas le meilleur. Et, comme vous Ă©largissez la distance entre deux antigĂšnes, la signalisation a augmentĂ© « , explique Irvine.

Les rĂ©sultats de cette Ă©tude ont le potentiel de guider le dĂ©veloppement d’un vaccin contre le VIH, car or truck l’antigĂšne du VIH utilisĂ© dans ces Ă©tudes est actuellement testĂ© dans un essai clinique chez l’homme, Ă  l’aide d’un Ă©chafaudage de nanoparticules de protĂ©ines.

Sur la foundation de leurs donnĂ©es, les chercheurs du MIT ont travaillĂ© avec Jayajit Das, professeur d’immunologie et de microbiologie Ă  l’Ohio Condition University, pour dĂ©velopper un modĂšle expliquant pourquoi de plus grandes distances entre les antigĂšnes produisent de meilleurs rĂ©sultats. Lorsque les antigĂšnes se lient aux rĂ©cepteurs Ă  la surface area des cellules B, les rĂ©cepteurs activĂ©s se rĂ©ticulent les uns dans les autres Ă  l’intĂ©rieur de la cellule, amĂ©liorant ainsi leur rĂ©ponse. Cependant, le modĂšle suggĂšre que si les antigĂšnes sont trop proches les uns des autres, cette rĂ©ponse est diminuĂ©e.

Au-delĂ  du VIH

Ces derniers mois, le laboratoire de Bathe a crĂ©Ă© une variante de ce vaccin avec les laboratoires Aaron Schmidt et Daniel Lingwood de l’Institut Ragon, dans lequel ils ont Ă©changĂ© les antigĂšnes du VIH contre une protĂ©ine trouvĂ©e Ă  la surface area du virus du SRAS-CoV-2. Ils testent maintenant si ce vaccin produira une rĂ©ponse efficace contre le coronavirus SARS-CoV-2 dans les cellules B isolĂ©es et chez la souris.

«Notre technologie de plate-forme vous permet d’Ă©changer facilement diffĂ©rents antigĂšnes et peptides de sous-unitĂ©s de diffĂ©rents forms de virus pour tester s’ils peuvent potentiellement ĂȘtre fonctionnels comme vaccins», explique M. Bathe.

Parce que cette approche permet aux antigĂšnes de diffĂ©rents virus d’ĂȘtre transportĂ©s sur le mĂȘme Ă©chafaudage d’ADN, il pourrait ĂȘtre attainable de concevoir des variantes qui ciblent plusieurs sorts de coronavirus, y compris des variantes passĂ©es et potentiellement futures qui peuvent Ă©merger, disent les chercheurs.