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La thérapie combinée de phages peut cibler avec précision les bactéries intestinales liées aux MICI sans nuire aux microbes utiles

Pour la première fois, des scientifiques ont conçu une thérapie combinée de phages qui peut cibler et supprimer avec précision les bactéries intestinales associées aux maladies inflammatoires de l’intestin (MICI). Présentés le 4 août dans la revue Mobile, les travaux montrent la possibilité d’utiliser des phages pour traiter des maladies associées au microbiote intestinal.

“Le furthermore gros problème avec l’application des thérapies par les phages est qu’il y a une program aux armements constante entre les bactéries et les phages”, explique Eran Elinav, directeur du département d’immunologie des systèmes, de l’Institut Weizmann des sciences et de la division Microbiome & Cancer, Centre national allemand du cancer (DKFZ). ) et l’auteur correspondant de l’étude. “Si vous appliquez un seul phage sur une bactérie, la bactérie développera probablement des mécanismes de résistance très rapidement. À notre connaissance, nous sommes les premiers à utiliser une thérapie combinée de phage administrée par voie orale contre un commensal intestinal contribuant à la maladie, tout en la dilemma de la résistance aux phages et le traitement d’une maladie non transmissible. »

Les MICI comprennent un groupe de difficulties inflammatoires chroniques de l’intestin qui affectent des thousands and thousands de personnes dans le monde. Bien que la cause des MICI reste incertaine, des recherches antérieures ont suggéré que certaines bactéries présentes dans l’intestin sont liées à la maladie. Les chercheurs ont essayé d’utiliser des antibiotiques pour traiter les MII, mais ces thérapies ne sont pas suffisamment spécifiques ou efficaces. Les antibiotiques tuent les bactéries intestinales amicales ainsi que les bactéries pathogènes, peuvent provoquer des effets indésirables et donner naissance à des bactéries résistantes aux antibiotiques.

“Cette étude de preuve de idea utilise les phages comme une arme de précision pour supprimer un groupe de souches commensales contribuant aux MII”, explique Elinav. « Mais notre vision est que cette nouvelle modalité pourrait potentiellement être développée et appliquée contre un selected nombre d’autres bogues associés aux MII, ainsi que contre les commensaux impliqués dans d’autres maladies, notamment l’obésité, le diabète, le most cancers, les maladies neurodégénératives, and so on.

L’équipe d’Elinav, en collaboration avec un groupe de scientifiques internationaux, et BiomX Ltd, société de phagothérapie dérivée de l’Institut Weizmann des sciences, a comparé les compositions du microbiote intestinal de 537 patients atteints de MICI à des témoins sains inscrits dans des études de cohorte en France, en Israël, aux États-Unis et en Allemagne.. L’équipe a découvert que les clients atteints de MICI, malgré leurs différences géographiques, ethniques et alimentaires, ont tendance à avoir un groupe de souches de Klebsiella pneumoniae (Kp) enrichies dans leur intestin, en particulier chez ceux qui connaissent des poussées de la maladie. Lors de la transplantation de Kp chez des souris, l’équipe a découvert que les souris développaient une inflammation intestinale sévère et des lésions tissulaires, suggérant que ces souches de Kp pourraient contribuer à l’aggravation des MII.

Ensuite, Elinav et son équipe ont scanné et isolé des milliers de bactériophages à partir d’échantillons environnementaux. Les bactériophages sont des virus qui peuvent cibler et infecter les bactéries. Ils ont identifié une quarantaine de phages qui semblent être efficaces contre les souches Kp contribuant à l’IBD, y compris des souches qui ont déjà développé une résistance aux phages.

L’équipe a testé les phages dans divers groupes en tant que traitement cocktail potentiel contre les souches Kp contribuant à l’IBD. Dans ces combinaisons de phages, chacun des phages utilise un récepteur différent pour pénétrer dans les bactéries et les tue par différents mécanismes. Même si les bactéries mutent, rendant l’un de leurs récepteurs résistant, il y aura des sauvegardes, dit Elinav. Une conception de cocktail efficace peut empêcher la formation et la propagation de bactéries résistantes aux phages, ajoute-t-il.

Elinav et son équipe ont découvert la combinaison de phages la additionally efficace, qui contient cinq phages, pour supprimer les souches Kp dans le tube à essai, ainsi que dans les modèles de souris IBD, où le cocktail de phages a atténué l’inflammation et les lésions tissulaires.

L’équipe a ensuite testé deux phages représentatifs de ce cocktail dans un essai clinique de phase I impliquant 18 volontaires sains. L’expérience a montré que les phages peuvent survivre à des niveaux élevés et rester actifs dans tout le tractus gastro-intestinal lorsqu’ils sont pris avec des antiacides sans affecter le microbiote environnant. Les individuals n’ont eu aucun événement indésirable grave lié au traitement. L’équipe prévoit de tester davantage le cocktail de 5 phages dans un essai de period II ultérieur englobant des people atteints de MII qui hébergent les souches Kp contribuant à la maladie. De moreover, Elinav et son équipe travaillent à identifier les bactéries associées à d’autres maladies et à développer des thérapies combinées de phages efficaces contre elles.

“Ce que nous envisageons, c’est un pipeline médical de précision”, déclare Elinav. “En l’utilisant, nous pouvons caractériser les bactéries pathogènes d’une personne souffrant d’une maladie liée au microbiote intestinal, puis appliquer une phagothérapie qui serait adaptée à l’individu pour supprimer les bactéries.”