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La topographie du génome influence l'endroit où les mutations cancéreuses se développent, selon une étude

Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont découvert un lien entre la topographie du génome humain et la présence de mutations dans le most cancers humain. Ils ont découvert que certaines régions du génome, qui présentent des caractéristiques uniques, agissent comme des points chauds pour l’accumulation de mutations.

Les résultats, publiés récemment dans Mobile Stories, mettent en lumière le rôle que l’architecture 3D du génome humain pourrait jouer dans le développement de diverses formes de most cancers.

Le génome humain est souvent visualisé comme la double hélice emblématique de l’ADN, composée de longues séquences des lettres A, C, G et T. “Cependant, le génome est bien furthermore que cela”, a expliqué l’auteur principal de l’étude, Ludmil Alexandrov, professeur de bio-ingénierie. et médecine cellulaire et moléculaire à l’UC San Diego. “Comme la Terre avec ses paysages diversifiés, le génome possède une topographie riche composée de différentes structures, formes et caractéristiques.”

Par exemple, le génome contient des sections où l’ADN s’enroule étroitement, ainsi que des sections où il s’enroule de manière furthermore lâche. Certaines sections sont en boucle. Le génome possède également diverses caractéristiques, comme celle appelée timing de réplication, où certaines régions du génome sont copiées tôt au cours de la division cellulaire, tandis que d’autres régions sont copiées beaucoup moreover tard.

L’équipe d’Alexandrov a réalisé une étude approfondie de la façon dont cette topographie génomique affect l’endroit où les mutations du most cancers surviennent dans le génome humain. Tout comme différents terrains sur Terre favorisent des écosystèmes distincts, certaines caractéristiques topographiques du génome semblent fournir un environnement propice au développement de mutations spécifiques.

“Lorsque nous étudions le génome d’un cancer, nous supposons généralement que les mutations s’accumulent de manière aléatoire dans ce génome. Cependant, ce n’est pas le cas vehicle différentes get-togethers du génome ont des caractéristiques différentes”, a déclaré Alexandrov.

“Grâce à notre analyse topographique, nous montrons que certaines mutations du most cancers s’accumulent préférentiellement dans certaines régions du génome”, a déclaré le premier auteur de l’étude, Burçak Otlu, ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire d’Alexandrov.

Les chercheurs ont examiné toutes les caractéristiques topographiques connues du génome et recherché des liens avec des modèles spécifiques de mutations, appelés signatures mutationnelles, dans tous les cancers humains. Au full, ils ont analysé les effets de 516 caractéristiques topographiques sur les signatures mutationnelles de 5 120 tumeurs séquencées du génome entier provenant de 40 varieties de most cancers.

L’une des principales conclusions de cette étude est que plusieurs signatures mutationnelles liées à la consommation d’alcool s’accumulent dans des régions du génome qui sont copiées au début de la division cellulaire. Ce lien a été spécifiquement observé dans trois styles de cancers : l’œsophage, la tête et le cou et le foie.

Cette découverte est inattendue, ont noté les chercheurs, motor vehicle les mutations ont tendance à se produire dans des régions qui sont copiées dans les étapes ultérieures de la division cellulaire, vehicle c’est là que les erreurs se produisent le moreover fréquemment. La réplication de l’ADN au début de la division cellulaire est moreover précise, offrant aux segments du génome répliqués précocement une additionally grande defense contre les mutations. Cependant, les chercheurs ont découvert que c’est le contraire qui se produit lorsqu’il s’agit de signatures mutationnelles liées à la consommation d’alcool.

Les chercheurs ont également observé quelque selected d’intéressant avec les signatures mutationnelles liées à l’activité antivirale d’un ensemble d’enzymes connues sous le nom de désaminases APOBEC3. Ils ont découvert que ces signatures mutationnelles s’accumulent dans les régions du génome à réplication précoce et tardive.

“Ces découvertes sont importantes auto de nombreux gènes essentiels vivent dans les régions du génome à réplication précoce”, a déclaré Alexandrov. “Nos recherches montrent que certains processus mutagènes ne respectent pas les règles habituelles, ils pourraient donc potentiellement affecter des gènes et des voies clés qui sont normalement protégés.”

L’équipe a compilé les résultats de cette étude sous la forme d’une ressource en ligne. Les chercheurs peuvent l’utiliser pour rechercher quelles caractéristiques topographiques sont liées à quelles signatures mutationnelles, et vice versa. Il montre également quels varieties de cancer présentent ces liens.

“Une telle ressource sera inestimable pour les études futures axées sur la compréhension du rôle des caractéristiques topographiques dans le développement, l’évolution et le traitement du most cancers”, a déclaré Otlu.

Ce travail est soutenu en partie par un Cancer Investigate United kingdom Grand Problem Award (C98/A24032) et les Nationwide Institutes of Health (R01ES030993, R01ES032547 et R01CA269919).

Divulgations  : Ludmil Alexandrov est un guide rémunéré et détient une participation dans io9, LLC et Genome Insight. Son épouse est une employée de Biotheranostics, Inc. Il est également l’inventeur du brevet américain 10 776 718 pour l’identification de supply par factorisation matricielle non négative et déclare des demandes provisoires américaines avec les numéros de série : 63/366 392, 63/412 835 et 63/492 348. Alexandrov et Erik Bergstrom déclarent des demandes provisoires américaines portant les numéros de série 63/289 601, 63/269 033 et 63/438 237.