Guillaume Rolland
Zachary Schug, Ph.D. professeur adjoint au programme d’oncogenèse moléculaire et cellulaire du centre de lutte contre le most cancers Ellen et Ronald Caplan de l’institut Wistar, a publié un nouvel short article dans la revue Character Cancer. L’article de Schug – intitulé “L’acétate agit comme un immunomodulateur métabolique en renforçant la fonction effectrice des lymphocytes T et en potentialisant l’immunité antitumorale dans le cancer du sein” – démontre un mécanisme à double effet pour lutter contre une forme de sein particulièrement agressive et difficile à traiter. most cancers. Les recherches de Schug montrent comment faire taire un specific gène, ACSS2, peut améliorer les traitements existants pour les patients.
Le cancer du sein triple négatif, ou TNBC, touche 10 à 15 % des patientes atteintes d’un most cancers du sein aux États-Unis. Le TNBC est appelé « triple négatif » car or truck le most cancers est dépourvu de récepteur d’œstrogène, de récepteur de progestérone et de récepteur HER2 (facteur de croissance épidermique humain). L’absence de l’un de ces récepteurs – des récepteurs qui, lorsqu’ils sont présents dans d’autres formes de cancer du sein, peuvent être efficacement ciblés pendant le traitement – rend le traitement du TNBC assez difficile et les patientes atteintes de TNBC ont des selections de traitement limitées. L’agressivité notoire du TNBC rend d’autant furthermore sérieux le défi method consistant à trouver une cible thérapeutique fiable et efficace : comparé à d’autres cancers du sein, le TNBC se développe additionally rapidement et résiste moreover obstinément au traitement. Tous ces facteurs contribuent au fait que les sufferers TNBC souffrent d’un pronostic plus sombre.
Mais Zachary Schug, Ph.D. et ses co-auteurs ont démontré l’efficacité d’un thought à double effet : faire taire le gène ACSS2 altère le métabolisme du TNBC tout en renforçant simultanément la capacité du système immunitaire à le combattre. ACSS2 régule l’acétate, un nutriment dont les cellules cancéreuses – et les cellules TNBC en particulier – profitent pour se développer et se propager. Schug et son équipe ont utilisé deux méthodes pour désactiver ACSS2 : l’édition du gène CRISPR-Cas9 et le composé VY-3-135, un puissant inhibiteur d’ACSS2 identifié par Schug et ses collègues en 2021.
Les chercheurs ont découvert que le ciblage d’ACSS2 dans cette étude préclinique entravait non seulement la capacité de ce most cancers agressif à métaboliser l’acétate et à se développer, mais il incitait également le système immunitaire à reconnaître et à attaquer le most cancers. Étant donné que les cellules cancéreuses dont l’ACSS2 est inhibé ne peuvent pas très bien traiter l’acétate, la région tumorale baigne dans l’acétate, ce qui alerte le système immunitaire en cas de problème.
Ce processus consistant à guider le système immunitaire vers le most cancers – appelé « immunosensibilisation » – a dérouté les autres chercheurs du TNBC. Mais l’approche de Schug a montré que l’inhibition de l’ACSS2 était si bien immunosensibilisée contre le TNBC que la croissance tumorale était considérablement réduite, au issue même d’éliminer complètement le cancer dans certaines expériences.
“Fondamentalement, nous avons prouvé que le système immunitaire peut tirer parti de l’acétate que la tumeur ne peut pas traiter. Il beat le most cancers pendant qu’il est en baisse”, a déclaré Schug. “En fait, le système immunitaire le fait si bien qu’il se souvient remark attaquer le TNBC à l’avenir, même si le gène ACSS2 de cette tumeur est toujours actif.”
L’approche différente d’un autre groupe en matière d’inhibition de l’ACSS2 est en cours d’essais cliniques sur l’homme, et les recherches de Schug montrent comment un traitement inhibiteur de l’ACSS2 pourrait améliorer les résultats pour les clients diagnostiqués avec le tristement célèbre TNBC. En testant les inhibiteurs de l’ACSS2 parallèlement à la chimiothérapie anti-cancer du sein standard, Schug et al. ont découvert que l’inhibition de l’ACSS2 améliorait l’efficacité du traitement.
“Nous savions qu’ACSS2 était une cible prometteuse pour le TNBC. Nos recherches nous montrent remark les effets immunitaires de l’inhibition de l’ACSS2 pourraient éventuellement être utilisés chez les people TNBC ayant des choices de traitement limitées”, a déclaré Schug. “Des recherches supplémentaires sont nécessaires, mais en combinant cette approche avec d’autres traitements contre le cancer, nous nous attendons à voir de grandes améliorations dans le traitement du TNBC.”
Co-auteurs : Katelyn D. Miller, Seamus O’Connor, Katherine A. Pniewski, Toshitha Kannan, Reyes Acosta, Gauri Mirji, Sara Papp, Michael Hulse, Fabrizio Bertolazzi, Yellamelli VV Srikanth, Rahul S. Shinde, Daniel T. Claiborne, Andrew Kossenkov, Joseph M. Salvino et Zachary T. Schug de l’Institut Wistar Fabrizio Bertolazzi de l’Université de Bologne et Steven Zhao et Kathryn E. Wellen de l’Université de Pennsylvanie.
Travail soutenu par : Ce travail a été soutenu par des subventions du Countrywide Institutes of Wellness (NIH) Countrywide Most cancers Institute (NCI) DP2 CA249950-01, NIH NCI P01 CA114046, NIH R21 CA259240-01, WW Smith Charitable Belief, Susan G. Komen CCR19608782 et la V Foundation for Cancer Analysis. Cette recherche et ce projet sont financés, en partie, par un contrat avec la Pennsylvania Breast Cancer Coalition. Le PBCC ne participe pas et n’est en aucun cas responsable des analyses, interprétations ou conclusions contenues dans le présent document. Nous reconnaissons le financement du NIH NCI T32 CA009171 et de la bourse postdoctorale Rena et Victor Damone de l’American Most cancers Modern society PF-20-1225-01-CCG. Le centre de criblage moléculaire Wistar et le centre de génomique sont soutenus par la subvention P30 CA010815 du NIH. L’installation protéomique et métabolomique Wistar est soutenue, en partie, par les subventions R50 CA221838 et S10OD023586 du NIH. Le HIC est pris en cost, en partie, par NIH P30 AI045008 et P30 CA016520.
