Selon une étude préclinique menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine, les lésions précancéreuses colorectales difficiles à détecter, connues sous le nom de polypes dentelés, et les tumeurs agressives qui en découlent dépendent fortement de la manufacturing accélérée de cholestérol. Ces résultats suggèrent la possibilité d’utiliser des médicaments hypocholestérolémiants pour prévenir ou traiter ces tumeurs.
Dans l’étude, publiée le 13 octobre dans Nature Communications, les chercheurs ont analysé des souris développant des polypes et des tumeurs dentelés, détaillant la chaîne d’événements moléculaires dans ces tissus qui conduit à une generation accrue de cholestérol.
Ils ont confirmé leurs résultats dans des analyses de polypes et de tumeurs dentelés humains et ont montré dans des modèles murins reproduisant le most cancers humain que le blocage de la output de cholestérol empêchait la development de ces varieties de tumeurs intestinales.
« Les polypes et les tumeurs de form dentelé ne sont actuellement pas traités différemment des autres néoplasies colorectales, mais comme le montrent nos travaux, ils présentent cette vulnérabilité métabolique spécifique qui peut être ciblée », a déclaré le co-auteur principal de l’étude, le Dr Jorge Moscat, de Homer T. Professeur Hirst III d’oncologie en pathologie, vice-président de pathobiologie cellulaire et cancéreuse au Département de pathologie et de médecine de laboratoire et membre du Sandra et Edward Meyer Cancer Centre de Weill Cornell Medication.
L’autre co-auteur principal est le Dr Maria Diaz-Meco, également professeur Homer T. Hirst III d’oncologie en pathologie et membre du Meyer Cancer Centre de Weill Cornell Medication. Le leading auteur de l’étude est le Dr Yu Muta, associé postdoctoral dans les laboratoires Moscat/Diaz-Meco.
Le cholestérol est généralement considéré comme une molécule favorable à la croissance, étant un élément constitutif des membranes cellulaires et ayant d’autres fonctions de soutien à la croissance. Des études antérieures ont établi un lien entre des taux élevés de cholestérol sanguin et divers cancers, notamment les cancers colorectaux. Cependant, il n’est pas clair que la réduction du cholestérol, par exemple avec des statines courantes, puisse prévenir les cancers colorectaux.
« Les essais sur les statines pour prévenir le cancer colorectal ont donné des résultats contradictoires », a déclaré le Dr Diaz-Meco. « Nos résultats suggèrent que cela est dû au fait que cibler le cholestérol a un effet préventif mais sélectif uniquement contre les polypes et les tumeurs de ce style dentelé. »
Les polypes dentelés sont ainsi appelés en raison de leur apparence en dents de scie au microscope. Ils sont in addition plats que les polypes colorectaux ordinaires et peuvent souvent passer inaperçus lors des coloscopies. Pourtant, les tumeurs dans lesquelles ils se développent, qui représentent approximativement 15 à 30% des cancers colorectaux, contiennent de nombreuses cellules « métaplasiques » particulièrement invasives et résistantes aux traitements.
Il y a plusieurs années, l’équipe Moscat/Diaz-Meco a lié les polypes dentelés et les tumeurs à de faibles niveaux de deux enzymes appelées aPKC. Ils ont montré que les souris conçues pour manquer de ces enzymes aPKC dans leurs muqueuses intestinales forment de manière fiable des polypes dentés, puis des tumeurs agressives.
Dans la nouvelle étude, les scientifiques ont découvert que dans les tumeurs de variety dentelé chez ces souris, et même dans les tissus intestinaux susceptibles de développer ces styles de lésions cancéreuses, la synthèse du cholestérol était remarquablement régulée à la hausse, ce qui suggère que le cholestérol pourrait être un facteur précoce du développement de la tumeur.
Les chercheurs ont révélé comment l’absence d’enzymes aPKC, en particulier dans les cellules tumorales métaplasiques, déclenche l’activation d’un facteur de transcription appelé SREBP2, qui active la manufacturing de cholestérol. Les tests sur des échantillons de polypes colorectaux et de tumeurs provenant de clients humains concordaient avec les résultats des souris. Ils ont découvert, par exemple, que seules les tumeurs de style dentelé présentaient de faibles niveaux d’aPKC concomitants à l’accumulation de SREBP2, un moteur et un marqueur de la biosynthèse du cholestérol régulée à la hausse dans les cellules cancéreuses dentelées.
Enfin, les chercheurs ont testé une combinaison de deux médicaments bloquant la synthèse du cholestérol, dont l’atorvastatine, largement utilisée. Le traitement, administré lorsque les souris à faible aPKC étaient encore assez jeunes, a considérablement réduit la vitesse de development ultérieure des polypes et des tumeurs dentelées – et les tumeurs de kind dentelées qui se sont formées étaient moins agressives que celles apparaissant normalement chez les souris non traitées.
Les résultats indiquent que cibler le cholestérol pourrait constituer une stratégie practical pour traiter et prévenir les tumeurs colorectales de variety dentelé. Les laboratoires Moscat et Diaz-Meco espèrent désormais mettre en put un leading essai clinique d’une intervention hypocholestérolémiante chez des people chez qui les polypes colorectaux dentés ont été retirés.
« Actuellement, lorsque ces polypes sont détectés tôt par coloscopie, ils sont retirés et les clients doivent espérer qu’ils ne reviendront pas », a déclaré le Dr Moscat. « À l’avenir, nous espérons disposer d’une méthode plus energetic pour prévenir cette forme très agressive de cancer avant qu’elle ne soit pleinement développée et furthermore difficile à traiter. »
