Approximativement 430 tens of millions de personnes dans le monde souffrent d’une perte auditive invalidante. Aux États-Unis, approximativement 37,5 thousands and thousands d’adultes signalent des problèmes d’audition. Une perte auditive peut survenir lorsqu’une partie de l’oreille ou des nerfs qui transmettent des informations sur les sons au cerveau ne fonctionnent pas de la manière habituelle.
Par exemple, des cellules ciliées endommagées dans l’oreille interne peuvent entraîner une perte auditive. “Ces cellules permettent au cerveau de détecter les sons”, a déclaré le Dr Amrita Iyer, leading auteur d’un nouvel post publié dans eLife. Iyer était étudiante diplômée dans le laboratoire du Dr Andrew Groves, professeur et titulaire de la chaire Vivian L. Smith en neurosciences et en génétique moléculaire et humaine au Baylor College of Medicine, pendant qu’elle travaillait sur ce projet.
Les cellules ciliées sont générées au cours du développement standard, mais cette capacité est progressivement perdue après la naissance à mesure que les mammifères mûrissent. “Lorsque les cellules ciliées sont perdues chez les animaux matures, les cellules ne peuvent pas être régénérées naturellement, ce qui peut entraîner une perte auditive permanente”, a expliqué Iyer. “Dans l’étude actuelle, nous avons examiné de as well as près la possibilité de favoriser la régénération des cellules ciliées chez les animaux matures en utilisant la reprogrammation cellulaire. Notre approche impliquait la surexpression de diverses combinaisons de facteurs de transcription.”
Les facteurs de transcription favorisent l’expression de certains gènes et empêchent l’expression d’autres. En modifiant le schéma d’expression des gènes, les chercheurs espéraient amener les cellules à un état dans lequel elles régénéreraient les cellules ciliées chez les animaux matures de la même manière que ce qui se passe pendant le développement.
“Nous avons comparé l’efficacité de reprogrammation du facteur de transcription des cellules ciliées ATOH1 seul ou en combinaison avec deux autres facteurs de transcription des cellules ciliées, GFI1 et POU4F3, dans des cellules non sensorielles de souris dans la cochlée, la partie de l’oreille interne qui prend en charge l’audition.” dit Iyer. “Nous l’avons fait à deux moments – huit jours après la naissance et 15 jours après la naissance, en évaluant l’étendue de la régénération des cellules ciliées chez la souris.”
Pour étudier la construction des faisceaux de cellules ciliées générés par la reprogrammation, Iyer a collaboré avec le laboratoire du Dr Yeohash Raphael à l’Université du Michigan pour effectuer une imagerie par microscopie électronique à balayage sur la cochlée de souris surexprimant conditionnellement ces facteurs de transcription. Les visuals ont clairement montré que les faisceaux de cellules ciliées étaient conformes à ce qui est observé sur les cellules ciliées internes au cours du développement. D’autres études ont montré que ces cellules avaient également certaines caractéristiques suggérant qu’elles étaient capables de détecter le son.
“Nous avons constaté que bien que l’expression d’ATOH1 avec les facteurs de transcription des cellules ciliées GFI1 et POU4F3 puisse augmenter l’efficacité de la reprogrammation des cellules ciliées chez les animaux moreover âgés par rapport à ATOH1 seul ou GFI1 furthermore ATOH1, les cellules ciliées générées par la reprogrammation à l’âge de huit jours – même avec trois facteurs de transcription des cellules ciliées – sont significativement moins matures que ceux générés par la reprogrammation au premier jour postnatal », a déclaré Iyer. “Nous suggérons que la reprogrammation avec plusieurs facteurs de transcription est mieux à même d’accéder au réseau de régulation des gènes de différenciation des cellules ciliées, mais que des interventions supplémentaires peuvent être nécessaires pour produire des cellules ciliées matures et pleinement fonctionnelles.”
Ces découvertes sont essentielles pour faire progresser la compréhension actuelle du processus de régénération des cellules ciliées de l’oreille interne des mammifères. D’un place de vue thérapeutique, la reprogrammation médiée par les facteurs de transcription et la biologie sous-jacente associée à sa fonction peuvent permettre d’affiner les approches actuelles de thérapie génique pour le traitement à long terme de la perte auditive.
Parmi les autres contributeurs à ce travail figurent Ishwar Hosamani, John D. Nguyen, Tiantian Cai, Sunita Singh, Melissa M. McGovern, Lisa Beyer, Hongyuan Zhang, Hsin-I Jen, Rizwan Yousaf, Onur Birol, Jenny J. Sun, Russell S. Ray, Yehoash Raphaël et Neil Segil. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des establishments suivantes : Baylor Higher education of Medication, l’Université de Californie du Sud et l’Université du Michigan.
Le projet a été soutenu par les subventions suivantes : RO1 DC014832, R21 OD025327, DC015829 et un prix du Hearing Restoration Venture Consortium de la Listening to Health and fitness Foundation. Le projet a également été financé par un CPRIT Core Facility Support Award (CPRIT-RP180672), des subventions du NIH (P30 CA125123, S10 RR024574, S10OD018033, S10OD023469, S10OD025240 et P30EY002520), la chaire R. Jamison et Betty Williams, l’Université de Michigan School of Engineering et subvention NSF #DMR-1625671.