La maladie d’Alexander est un trouble neurologique évolutif et unusual sans remède ni traitement common. Mais une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université du Wisconsin-Madison impliquant un modèle de rat de la maladie offre un traitement potentiel pour la maladie généralement mortelle.
Il s’agit d’une étape importante dans les initiatives visant à aider les personnes atteintes de la maladie, a déclaré Tracy Hagemann, scientifique principale du UW-Madison Waisman Centre, qui a dirigé l’étude aux côtés d’Albee Messing, professeur émérite de biosciences comparatives et fondateur de l’Alexander Sickness Lab. Avec son collègue Michael Brenner de l’Université d’Alabama à Birmingham, Messing a découvert le gène responsable de la maladie d’Alexander il y a furthermore de 20 ans.
Les personnes nées avec la maladie d’Alexander peuvent développer une hypertrophie du cerveau et de la tête, avoir des convulsions ou un développement retardé, avoir des raideurs dans les bras et les jambes et avoir une déficience intellectuelle. La maladie, qui implique la destruction de la substance blanche du cerveau, n’est souvent diagnostiquée que lorsque les symptômes sont prononcés, explique Hagemann.
La nouvelle étude, publiée le 17 novembre dans Science Translational Medication, a fourni des données préliminaires utiles pour un essai clinique sur l’homme actuellement dirigé par Ionis Prescription drugs. Hagemann, Messing et l’Alexander Illness Lab ne sont pas directement impliqués.
Cependant, en travaillant avec Ionis Pharmaceuticals, les chercheurs ont développé un traitement composé de petits morceaux d’ADN appelés oligonucléotides antisens, qui, dans leur modèle de rat, étaient capables de cibler l’ARNm dans les cellules et de marquer l’ARNm pour la destruction, l’empêchant ainsi de créer des protéines.
Une caractéristique de la maladie d’Alexander est la development d’agrégats de protéines anormaux appelés fibres de Rosenthal, causées par des mutations dans le gène qui produit une protéine appelée GFAP. Le lien entre cette GFAP anormale et la destruction de la material blanche observée dans la maladie d’Alexander n’est pas encore clair, mais les modifications de la protéine font partie intégrante de la maladie dans presque tous les cas.
Des études avec un modèle murin développé par Hagemann, Messing et leurs collaborateurs, et publiées il y a trois ans, ont montré que les oligonucléotides antisens étaient capables de réduire la GFAP et d’éliminer les fibres de Rosenthal. Cependant, les souris ne présentent que des symptômes subtils de la maladie d’Alexander et les chercheurs ne peuvent pas mesurer les améliorations importantes du comportement ou de la qualité de vie qui peuvent résulter du traitement.
L’équipe de recherche a pu développer un modèle de rat qui représente mieux les dommages à la material blanche et les manifestations physiques observés chez l’homme. Le modèle offre également de meilleures opportunités pour évaluer l’amélioration des symptômes en réponse au traitement par oligonucléotides antisens.
“La maladie d’Alexander est considérée comme une leucodystrophie, où des déficits de la compound blanche se développent, et nous ne voyons aucune preuve de cela ou d’une déficience motrice dans le modèle murin”, explique Hagemann. « Donc, pour un modèle préclinique, les rats sont bien améliorés par rapport aux souris. »
Les rats traités avec des oligonucléotides antisens avant qu’ils ne développent des symptômes physiques majeurs sont restés pratiquement indiscernables de leurs congénères en bonne santé. Lorsque le traitement a commencé après que les rats aient été gravement affaiblis, leurs symptômes se sont non seulement considérablement améliorés ils ont également subi une inversion de certains des dommages causés à leur material blanche.
Les oligonucléotides antisens, explique-t-elle, “éliminent les agrégats GFAP (ou fibres de Rosenthal), et non seulement pouvons-nous empêcher la maladie de se produire en traitant les animaux à un stade précoce avant qu’ils ne montrent vraiment des signes cliniques significatifs, nous pouvons les traiter quand ils sont au additionally mal et voient l’inversion de certains des phénotypes de la maladie.”
En moreover de créer une base pour les essais cliniques, le modèle du rat a également ouvert la voie à l’étude d’aspects de la maladie qui ne sont pas encore compris, notice Hagemann, y compris la première opportunité d’étudier le lien entre les mutations GFAP et les déficits de la compound blanche dans mammifères.
Ces développements ont été possibles grâce aux travaux approfondis de Messing sur la maladie d’Alexander au cours des 25 dernières années, ainsi qu’aux contributions de collègues du monde entier, ajoute Hagemann. Le “dévouement et l’engagement de Messing dans la recherche sur la maladie d’Alexander ont énormément approfondi notre compréhension de la maladie”.
Les co-auteurs de l’étude incluent Robert F. Berman de l’Université de Californie, Davis Mel B. Feany au Brigham and Women’s Medical center, à la Harvard Healthcare University et au Boston Children’s Clinic et Ming-Der Perng de l’Université nationale Tsing Hua. L’étude a été financée par des subventions des Nationwide Institutes of Health, y compris l’Institut countrywide Eunice Kennedy Shriver de la santé infantile et du développement humain des National Institutes of Health and fitness (High definition076892, High definition03352, High definition090256 et High definition103526) et de l’Institut nationwide des troubles neurologiques et de l’AVC. Il a également été soutenu par les enfants vivant avec une maladie métabolique héréditaire et le Fonds Juanma.