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Découvrir de nouveaux traitements contre le cancer dans la "matière noire" du génome humain

Le most cancers est en Suisse la deuxième bring about de mortalité. Parmi les différents types de cancers, le most cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC) tue le furthermore de individuals et reste largement incurable. Malheureusement, même les thérapies nouvellement approuvées ne peuvent prolonger la vie des clients que de quelques mois et seuls quelques-uns survivent à prolonged terme au stade métastatique. Ainsi, de nouveaux traitements qui attaquent le most cancers de nouvelles façons sont recherchés. Dans une étude récemment publiée dans le Journal Mobile Genomics, des chercheurs de l’Université de Berne et de l’hôpital Insel ont déterminé de nouvelles cibles pour le développement de médicaments pour ce sort de most cancers.

La matière noire du génome

Pour de nouvelles cibles, ils se sont penchés sur la classe de gènes mal connue appelée « longs ARN non codants (acides ribonucléiques) » (lncARN). Les LncRNA existent en abondance dans la soi-disant «matière noire» ou ADN non codant pour les protéines qui constitue la grande majorité de notre génome. Le génome humain contient environ 20 000 gènes “classiques” codant pour les protéines, mais ce nombre est éclipsé par 100 000 lncRNAs. De 99% des lncRNAs les fonctions biologiques sont inconnues.

Comme leur nom l’indique, les ARN longs non codants, contrairement aux ARN messagers (ARNm), ne codent pas les plans de design des protéines. Comme pour les ARNm, les recommendations de development des lncARN sont contenues dans l’ADN de la cellule.

Un nouvel outil détermine les cibles potentielles

Pour étudier le rôle des lncRNA dans le NSCLC, les chercheurs ont commencé par analyser des ensembles de données accessibles au public pour voir quels lncRNA sont présents dans le NSCLC. Cette analyse a conduit à une liste de moreover de 800 ARNln, dont les chercheurs ont souhaité étudier l’importance pour les cellules NSCLC. Pour cette enquête, ils ont développé un système de criblage qui empêche la generation des lncRNA sélectionnés en supprimant une partie de leurs instructions de construction dans l’ADN.

Ils ont appliqué leur système de criblage à deux lignées cellulaires NSCLC dérivées de people et ont examiné remark l’inhibition des lncRNA sélectionnés affectait les soi-disant « caractéristiques » des cellules cancéreuses. Les caractéristiques sont des comportements cellulaires qui contribuent à la progression de la maladie  : prolifération, development de métastases et résistance au traitement. “L’avantage d’évaluer trois caractéristiques différentes du cancer est que nous avons une vue d’ensemble, mais également des quantités substantielles de données provenant de différentes expériences, à partir desquelles nous devions dériver une seule liste de longs ARN non codants qui sont importants pour le most cancers du poumon non à petites cellules. “, déclare Rory Johnson, professeur assistant à l’Université de Berne, qui a dirigé le projet financé par le NCCR RNA & Disease. L’analyse a finalement abouti à une liste de 80 ARNlnc candidats de haute confiance importants pour le NSCLC sur les furthermore de 800 étudiés. Parmi ces 80, les chercheurs ont sélectionné plusieurs ARNlnc pour des expériences de suivi.

Détruire un prolonged ARN avec un courtroom

Pour ces expériences de suivi, une approche a été utilisée, qui ne fonctionne pas au niveau de l’ADN mais cible les lncARN après leur generation. Pour cela, les chercheurs ont utilisé de petits ARN synthétisés chimiquement appelés Antisens Oligonucleotides (ASOs), qui se lient aux lncRNAs qu’ils ciblent et conduisent à leur dégradation. Il convient de noter que plusieurs ASO sont approuvés pour le traitement de maladies humaines, mais aucun pour le second pour le cancer.

Ces expériences de suivi ont montré que, pour la majorité des ARNl sélectionnés, leur destruction par un ASO inhibait la division des cellules cancéreuses en lifestyle cellulaire. Fait crucial, le même traitement a produit peu ou pas d’effet sur les cellules pulmonaires non cancéreuses, qui ne devraient pas être lésées par le traitement du most cancers. Dans un modèle tridimensionnel de NSCLC, qui ressemble in addition à la tumeur qu’à la tradition cellulaire, l’inhibition d’un seul lncRNA avec un ASO a réduit la croissance tumorale de furthermore de moitié. “Nous avons été positivement surpris de voir à quel place les oligonucléotides antisens pouvaient freiner la croissance tumorale dans différents modèles”, déclare Taisia ​​Polidori, co-première auteure, qui a travaillé sur le projet dans le cadre de sa thèse de doctorat à l’Université de Berne.

Développement de thérapies et software à d’autres styles de tumeurs

Les chercheurs poursuivent leurs recherches sur des modèles précliniques de cancer et envisagent de collaborer avec des entreprises existantes ou de créer une startup afin de développer un médicament pour soigner les individuals. Concernant les autres cancers, Roberta Esposito, co-première auteure et write-up-doctorante à l’Université de Berne : “Comme un télescope qui peut être assez facilement repositionné pour étudier une autre partie de l’espace, notre approche devrait être facilement adaptable pour révéler de nouveaux sorts de traitement potentiels pour d’autres types de cancer.” Le Dr Esposito va maintenant utiliser le « télescope » pour identifier de nouvelles cibles pour le cancer colorectal. A cet effet, elle a reçu un financement de la Faculté de médecine de l’Université de Berne offert par la fondation Béactrice Ederer-Weber.

NCCR RNA & Ailment — Le rôle de l’ARN dans les mécanismes de la maladie

Le NCCR RNA & Sickness — The Part of RNA Biology in Disease Mechanisms étudie une classe très importante de molécules du vivant : l’ARN (acide ribonucléique), qui joue un rôle central dans de nombreux processus vitaux et est fonctionnellement beaucoup furthermore complexe qu’on ne le pensait initialement. Par exemple, l’ARN définit les problems, dans une cellule donnée, dans lesquelles un gène donné est ou n’est pas activé. Si une partie de ce processus de régulation génétique tombe en panne ou ne fonctionne pas correctement, cela peut provoquer des maladies cardiaques, des cancers, des maladies cérébrales et des difficulties métaboliques. Le PRN regroupe des groupes de recherche suisses étudiant différents features de la biologie des ARN. En recherchant quels mécanismes de régulation sont dérégulés dans la maladie, le PRN découvre de nouvelles cibles thérapeutiques. L’institution chef de file est l’Université de Berne, avec l’ETH Zurich co-dirigeante. Les Pôles de recherche nationaux sont un instrument de recherche du Fonds countrywide suisse de la recherche scientifique (FNS).