La douleur est reconnue depuis longtemps comme l’un des outils les furthermore fiables de l’évolution pour détecter la présence d’un mal et signaler que quelque selected ne va pas – un système d’alerte qui nous dit de faire une pause et de prêter interest à notre corps.
Et si la douleur était in addition qu’une basic sonnette d’alarme ? Et si la douleur était en soi une forme de protection ?
Une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Harvard Healthcare Faculty suggère que cela pourrait bien être le cas chez les souris.
La recherche, publiée le 14 octobre dans Mobile, montre que les neurones de la douleur dans l’intestin de la souris régulent la présence de mucus protecteur dans des ailments normales et stimulent les cellules intestinales à libérer in addition de mucus pendant les états d’inflammation.
Les travaux détaillent les étapes d’une cascade de signalisation complexe, montrant que les neurones de la douleur s’engagent dans une diaphonie directe avec les cellules intestinales contenant du mucus, appelées cellules caliciformes.
“Il s’avère que la douleur peut nous protéger de manière plus directe que son travail classique consistant à détecter les dommages potentiels et à envoyer des signaux au cerveau. Notre travail montre comment les nerfs médiateurs de la douleur dans l’intestin communiquent avec les cellules épithéliales voisines qui tapissent les intestins”, a déclaré le chercheur principal de l’étude, Isaac Chiu, professeur agrégé d’immunobiologie à l’Institut Blavatnik du HMS. “Cela signifie que le système nerveux joue un rôle majeur dans l’intestin au-delà du uncomplicated fait de nous donner une feeling désagréable et qu’il est un acteur clé dans le maintien de la barrière intestinale et un mécanisme de security lors de l’inflammation.”
Une discussion directe
Nos intestins et nos voies respiratoires sont parsemés de cellules caliciformes. Nommées d’après leur apparence en forme de coupe, les cellules caliciformes contiennent du mucus semblable à un gel composé de protéines et de sucres qui agit comme un revêtement protecteur qui protège la floor des organes de l’abrasion et des dommages. La nouvelle recherche a révélé que les cellules caliciformes intestinales libèrent du mucus protecteur lorsqu’elles sont déclenchées par une interaction directe avec les neurones sensibles à la douleur dans l’intestin.
Dans une série d’expériences, les chercheurs ont observé que les souris dépourvues de neurones de la douleur produisaient moins de mucus protecteur et subissaient des changements dans leur composition microbienne intestinale – un déséquilibre entre les microbes bénéfiques et nocifs connu sous le nom de dysbiose.
Pour clarifier à quel issue cette diaphonie protectrice se produit, les chercheurs ont analysé le comportement des cellules caliciformes en présence et en l’absence de neurones de la douleur.
Ils ont découvert que les surfaces des cellules caliciformes contiennent un form de récepteur, appelé RAMP1, qui garantit que les cellules peuvent répondre aux neurones de la douleur adjacents, qui sont activés par des signaux alimentaires et microbiens, ainsi que par une pression mécanique, une discomfort chimique ou des changements drastiques de température..
Les expériences ont en outre montré que ces récepteurs se connectent à un produit chimique appelé CGRP, libéré par les neurones de la douleur à proximité, lorsque les neurones sont stimulés. Ces récepteurs RAMP1, ont découvert les chercheurs, sont également présents dans les cellules caliciformes humaines et de souris, les rendant ainsi sensibles aux signaux de douleur.
Des expériences ont en outre montré que la présence de certains microbes intestinaux activait la libération de CGRP pour maintenir l’homéostasie intestinale.
“Cette découverte nous indique que ces nerfs sont déclenchés non seulement par une swelling aiguë, mais aussi au départ”, a déclaré Chiu. “Le uncomplicated fait d’avoir des microbes intestinaux réguliers semble chatouiller les nerfs et oblige les cellules caliciformes à libérer du mucus.”
Cette boucle de rétroaction, a déclaré Chiu, garantit que les microbes signalent aux neurones, que les neurones régulent le mucus et que le mucus maintient les microbes intestinaux en bonne santé.
En additionally de la présence microbienne, les facteurs alimentaires ont également joué un rôle dans l’activation des récepteurs de la douleur, a montré l’étude. Lorsque les chercheurs ont donné à des souris de la capsaïcine, l’ingrédient principal des piments rouges connu pour sa capacité à déclencher une douleur extreme et aiguë, les neurones de la douleur des souris ont été rapidement activés, provoquant la libération d’abondantes quantités de mucus protecteur par les cellules caliciformes.
En revanche, les souris dépourvues de neurones de la douleur ou de récepteurs des cellules caliciformes pour le CGRP étaient as well as sensibles à la colite, une forme d’inflammation intestinale. Cette découverte pourrait expliquer pourquoi les personnes atteintes de dysbiose intestinale peuvent être furthermore sujettes à la colite.
Lorsque les chercheurs ont administré du CGRP signalant la douleur à des animaux dépourvus de neurones de la douleur, les souris ont connu une amélioration rapide de la production de mucus. Le traitement a protégé les souris contre la colite même en l’absence de neurones de la douleur.
La découverte démontre que le CGRP est un instigateur clé de la cascade de signalisation qui conduit à la sécrétion de mucus protecteur.
“La douleur est un symptôme courant des affections inflammatoires chroniques de l’intestin, telles que la colite, mais notre étude montre que la douleur aiguë joue également un rôle protecteur immediate”, a déclaré le premier auteur de l’étude, Daping Yang, chercheur postdoctoral au Chiu Lab.
Un inconvénient feasible à la suppression de la douleur
Les expériences de l’équipe ont montré que les souris dépourvues de récepteurs de la douleur présentaient également des lésions plus graves dues à la colite lorsqu’elle se produisait.
Étant donné que les analgésiques sont souvent utilisés pour traiter les people atteints de colite, il peut être essential de considérer les conséquences néfastes possibles du blocage de la douleur, ont déclaré les chercheurs.
“Chez les personnes souffrant d’inflammation de l’intestin, l’un des principaux symptômes est la douleur, vous pourriez donc penser que nous voudrions traiter et bloquer la douleur pour soulager la souffrance”, a déclaré Chiu. “Mais une partie de ce signal de douleur pourrait être directement protectrice en tant que réflexe neural, ce qui soulève des queries importantes sur la façon de gérer soigneusement la douleur d’une manière qui n’entraîne pas d’autres dommages.”
De plus, une classe de médicaments courants contre la migraine qui suppriment la sécrétion de CGRP peut endommager les tissus de la barrière intestinale en interférant avec cette signalisation protectrice de la douleur, ont déclaré les chercheurs.
“Étant donné que le CGRP est un médiateur de la fonction des cellules caliciformes et de la creation de mucus, si nous bloquons de manière chronique ce mécanisme de security chez les personnes souffrant de migraine et si elles prennent ces médicaments à long terme, que se passe-t-il ?” dit Chiu. “Les médicaments vont-ils interférer avec la muqueuse et les microbiomes des gens?”
Les cellules caliciformes ont plusieurs autres fonctions dans l’intestin. Ils fournissent un passage pour les antigènes – des protéines présentes sur les virus et les bactéries qui déclenchent une réponse immunitaire protectrice par le corps – et ils produisent des produits chimiques antimicrobiens qui protègent l’intestin des agents pathogènes.
“Une question qui découle de nos travaux actuels est de savoir si les fibres de la douleur régulent également ces autres fonctions des cellules caliciformes”, a déclaré Yang.
Une autre piste de recherche, a ajouté Yang, consisterait à explorer les perturbations de la voie de signalisation du CGRP et à déterminer si des dysfonctionnements sont en jeu chez les patients présentant une prédisposition génétique aux maladies inflammatoires de l’intestin.
Le travail a été soutenu par les Nationwide Institutes of Wellness (subventions R01DK127257, R35GM142683, P30DK034854 et T32DK007447) l’Initiative scientifique sur les allergic reactions alimentaires la Fondation Kenneth Rainin et le Digestive Ailments Study Core Heart dans le cadre de la subvention P30 DK42086 à l’Université de Chicago.
Jacobson est un employé de Genentech Inc. Chiu siège aux conseils consultatifs scientifiques de GSK Prescription drugs et de Limm Therapeutics. Son laboratoire reçoit un soutien à la recherche de Moderna Inc. et Abbvie/Allergan Prescribed drugs.