Selon une nouvelle étude réalisée par des chercheurs de la Stanford University School of Medicine, les vieilles cellules humaines reviennent à un état plus jeune et plus vigoureux après avoir été incitées à exprimer brièvement un panel de protéines impliquées dans le développement embryonnaire.



Les chercheurs ont également constaté que les souris âgées retrouvaient une force juvénile après que leurs cellules souches musculaires existantes aient été soumises au traitement aux protéines rajeunissantes et transplantées dans leur corps.

Les protéines, appelées facteurs de Yamanaka, sont couramment utilisées pour transformer une cellule adulte en ce que l’on appelle des cellules souches pluripotentes induites, ou cellules iPS. Les cellules souches pluripotentes induites peuvent devenir presque n’importe quel type de cellule dans le corps, quelle que soit la cellule dont elles sont issues. Ils sont devenus importants dans la médecine régénérative et la découverte de médicaments.



L’étude a révélé que l’induction de vieilles cellules humaines dans une boîte de laboratoire pour exprimer brièvement ces protéines rembobine de nombreuses caractéristiques moléculaires du vieillissement et rend les cellules traitées presque indiscernables de leurs homologues plus jeunes.

De vieilles cellules humaines rajeunies grâce à la technologie des cellules souches

« Lorsque les cellules iPS sont fabriquées à partir de cellules adultes, elles deviennent à la fois jeunes et pluripotentes », a déclaré Vittorio Sebastiano, PhD, professeur adjoint d’obstétrique et de gynécologie et chercheur en faculté de médecine familiale Woods Family Scholar in Pediatric Translational Medicine. « Nous nous demandons depuis un certain temps s’il serait possible de simplement rembobiner l’horloge vieillissante sans induire la pluripotence. Maintenant, nous avons constaté qu’en contrôlant étroitement la durée de l’exposition à ces facteurs protéiques, nous pouvons favoriser le rajeunissement chez plusieurs humains. types de cellules. « 

Sebastiano est l’auteur principal de l’étude, qui sera publiée en ligne le 24 mars dans Nature Communications. L’ancien étudiant diplômé Tapash Sarkar, PhD, est l’auteur principal de l’article.

« Nous sommes très enthousiasmés par ces résultats », a déclaré le co-auteur de l’étude, Thomas Rando, MD, PhD, professeur de neurologie et de sciences neurologiques et directeur du Centre Glenn de Stanford pour la biologie du vieillissement. « Mes collègues et moi avons poursuivi le rajeunissement des tissus depuis que nos études au début des années 2000 ont révélé que les facteurs systémiques peuvent rendre les vieux tissus plus jeunes. En 2012, Howard Chang et moi avons proposé le concept d’utiliser des facteurs de reprogrammation pour rajeunir les cellules et les tissus, et il est gratifiant de voir des preuves du succès de cette approche.  » Chang, MD, PhD, est professeur de dermatologie et de génétique à Stanford.

Exposition aux protéines

Les chercheurs du laboratoire de Sebastiano fabriquent des cellules iPS à partir de cellules adultes, telles que celles qui composent la peau, en les exposant à plusieurs reprises sur une période d’environ deux semaines à un panel de protéines importantes pour le développement embryonnaire précoce. Ils le font en introduisant quotidiennement des messages d’ARN de courte durée dans les cellules adultes. Les messages d’ARN codent les instructions pour fabriquer les protéines Yamanaka. Au fil du temps, ces protéines rembobinent le sort des cellules – les repoussant le long de la chronologie du développement jusqu’à ce qu’elles ressemblent aux jeunes cellules pluripotentes de type embryonnaire dont elles sont issues.

Au cours de ce processus, les cellules ne perdent pas seulement des souvenirs de leurs identités précédentes, mais elles reviennent à un état plus jeune. Ils accomplissent cette transformation en essuyant leur ADN des étiquettes moléculaires qui différencient non seulement, par exemple, une cellule cutanée d’une cellule du muscle cardiaque, mais également d’autres étiquettes qui s’accumulent à mesure que la cellule vieillit.

Récemment, les chercheurs ont commencé à se demander si l’exposition des cellules adultes aux protéines de Yamanaka pendant des jours plutôt que des semaines pourrait déclencher cette réversion juvénile sans induire une pluripotence totale. En fait, des chercheurs du Salk Institute for Biological Studies ont découvert en 2016 qu’exprimer brièvement les quatre facteurs Yamanaka chez les souris avec une forme de vieillissement prématuré allongeait la durée de vie des animaux d’environ 20%. Mais il n’était pas clair si cette approche fonctionnerait chez l’homme.

Sarkar et Sebastiano se sont demandé si les anciennes cellules humaines répondraient de la même manière et si la réponse serait limitée à quelques types de cellules ou généralisable pour de nombreux tissus. Ils ont conçu un moyen d’utiliser du matériel génétique appelé ARN messager pour exprimer temporairement six facteurs de reprogrammation – les quatre facteurs Yamanaka plus deux protéines supplémentaires – dans la peau humaine et les cellules des vaisseaux sanguins. L’ARN messager se dégrade rapidement dans les cellules, permettant aux chercheurs de contrôler étroitement la durée du signal.

Les chercheurs ont ensuite comparé les profils d’expression génique des cellules traitées et des cellules témoins, tous deux obtenus à partir d’adultes âgés, avec ceux de cellules non traitées provenant de personnes plus jeunes. Ils ont constaté que les cellules des personnes âgées présentaient des signes de retournement du vieillissement après seulement quatre jours d’exposition aux facteurs de reprogrammation. Alors que les cellules âgées non traitées exprimaient des niveaux plus élevés de gènes associés aux voies de vieillissement connues, les cellules âgées traitées ressemblaient plus aux cellules plus jeunes dans leurs schémas d’expression génique.

Lorsque les chercheurs ont étudié les schémas des marqueurs chimiques associés au vieillissement appelés groupes méthyle, qui servent d’indicateur de l’âge chronologique d’une cellule, ils ont constaté que les cellules traitées semblaient être environ 1½ à 3½ ans plus jeunes en moyenne que les cellules non traitées de personnes âgées, avec des pics de 3½ ans (dans les cellules de la peau) et 7½ ans (dans les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins).

Comparer les caractéristiques du vieillissement

Ensuite, ils ont comparé plusieurs caractéristiques du vieillissement – y compris la façon dont les cellules détectent les nutriments, métabolisent les composés pour créer de l’énergie et éliminent les déchets cellulaires – parmi les cellules des jeunes, les cellules traitées des personnes âgées et les cellules non traitées des personnes âgées.

« Nous avons vu un rajeunissement spectaculaire dans toutes les caractéristiques, mais un dans tous les types de cellules testés », a déclaré Sebastiano. « Mais notre dernière et la plus importante expérience a été réalisée sur les cellules souches musculaires. Bien qu’elles soient naturellement dotées de la capacité de s’auto-renouveler, cette capacité diminue avec l’âge. Nous nous sommes demandé, pouvons-nous également rajeunir les cellules souches et avoir un effet à long terme ? « 

Lorsque les chercheurs ont transplanté de vieilles cellules souches musculaires de souris qui avaient été traitées de nouveau chez des souris âgées, les animaux ont retrouvé la force musculaire de souris plus jeunes, ont-ils découvert.

Enfin, les chercheurs ont isolé des cellules du cartilage de personnes atteintes ou non d’arthrose. Ils ont découvert que l’exposition temporaire des cellules arthrosiques aux facteurs de reprogrammation réduisait la sécrétion de molécules inflammatoires et améliorait la capacité des cellules à se diviser et à fonctionner.

Les chercheurs optimisent actuellement le panel de protéines de reprogrammation nécessaires pour rajeunir les cellules humaines et explorent la possibilité de traiter des cellules ou des tissus sans les retirer du corps.

« Bien que beaucoup de travail reste à faire, nous espérons que nous pourrons un jour avoir la possibilité de redémarrer des tissus entiers », a déclaré Sebastiano. « Mais d’abord, nous voulons nous assurer que cela est rigoureusement testé en laboratoire et jugé sûr. »

Les autres co-auteurs de Stanford sont l’ancien chercheur postdoctoral Marco Quarta, PhD; chercheur postdoctoral Shravani Mukherjee, PhD; étudiant diplômé Alex Colville; assistants de recherche Patrick Paine, Linda Doan et Christopher Tran; Constance Chu, MD, professeur de chirurgie orthopédique; Stanley Qi, PhD, professeur adjoint de bioingénierie et de biologie chimique et des systèmes; et Nidhi Bhutani, PhD, professeur agrégé de chirurgie orthopédique.

Des chercheurs du système de soins de santé Palo Alto d’Anciens Combattants, de l’Université de Californie à Los Angeles et du Molecular Medicine Research Institute de Sunnyvale, en Californie, ont également contribué à l’étude.

La recherche a été financée par les National Institutes of Health (subventions R01 AR070865, R01 AR070864, ​​P01 AG036695, R01 AG23806, R01 AG057433 et R01 AG047820), la Fondation Glenn pour la recherche médicale, la Fédération américaine pour la recherche sur le vieillissement et le ministère des Anciens Combattants.

Sarkar, Quarta et Sebastiano sont co-fondateurs de la startup Turn Biotechnologies, une entreprise qui applique la technologie décrite dans l’article pour traiter les conditions associées au vieillissement. Rando est membre du comité consultatif scientifique.