Un nouvel antifongique efficace et sûr isolé du microbiome des giclées de mer :

En peignant l’océan pour trouver des antimicrobiens, des scientifiques de l’Université du Wisconsin-Madison ont découvert un nouveau composé antifongique qui cible efficacement les souches de champignons mortels multi-résistantes aux médicaments sans effets secondaires toxiques chez les souris. La nouvelle molécule a été découverte dans le microbiome d’un jet de mer des Keys de Floride dans le cadre d’un effort and hard work visant à identifier de nouveaux antimicrobiens dans des écosystèmes sous-étudiés. Les scientifiques ont nommé la turbinmicine antifongique, d’après le jet de mer dont elle a été isolée, Ecteinascidia turbinate.

Les champignons pathogènes continuent de développer une résistance au petit nombre de médicaments disponibles pour les contrecarrer. En conséquence, plus de personnes meurent de maladies auparavant traitables, telles que la candidose ou l’aspergillose, qui sont causées par des champignons communs qui deviennent parfois virulents. L’identification de composés comme la turbinmicine est essentielle pour développer de nouveaux médicaments efficaces.

Cependant, alors que la turbinmicine est un candidat médicament prometteur, une étude supplémentaire de la molécule et des recherches précliniques approfondies doivent être effectuées avant qu’un nouveau médicament puisse devenir disponible. Une collaboration de chimistes, biologistes et médecins de l’UW-Madison a publié ses résultats le 19 novembre dans la revue Science. La découverte de la turbinmicine est le résultat le additionally tangible à ce jour de la subvention quinquennale de 30 tens of millions de dollars du groupe des Nationwide Institutes of Wellbeing pour glaner de nouveaux médicaments antimicrobiens utiles à partir de bactéries vivant dans des environnements négligés.

La majorité des antimicrobiens existants ont été isolés de bactéries vivant dans le sol. Alors que les scientifiques continuaient à sonder ces bactéries à la recherche de nouveaux médicaments, ils retrouvaient souvent les mêmes molécules encore et encore. «Les bactéries en particulier sont de riches sources de molécules.

Mais une grande partie des écosystèmes terrestres a été très largement exploitée pour la découverte de médicaments», explique Tim Bugni, professeur à la UW-Madison Faculty of Pharmacy qui a dirigé le projet turbinmicin. « Il y a une huge diversité bactérienne dans le milieu marin et cela a à peine été étudié. » Pour corriger cet oubli, Bugni s’est associé au professeur de maladies infectieuses de la faculté de médecine et de santé publique de l’UW David Andes, du professeur de bactériologie de l’UW-Madison Cameron Currie et de leurs collègues pour rechercher des écosystèmes négligés.

In addition précisément, ils ont cherché à découvrir de nouvelles bactéries d’animaux marins, puis à les cribler pour de nouveaux sorts de composés antimicrobiens. Pour identifier la turbinmicine, l’équipe de recherche a commencé par collecter des invertébrés océaniques des Keys de Floride entre 2012 et 2016. À partir de ces animaux, ils ont identifié et cultivé près de 1 500 souches d’actinobactéries, le même groupe de bactéries qui a produit de nombreux antibiotiques cliniques.

En utilisant une méthode de dépistage, ils ont donné la priorité à 174 souches à tester contre le Candida résistant aux médicaments, un champignon de furthermore en moreover important et dangereux. La turbinmicine s’est distinguée par son efficacité. « Candida auris en particulier est assez méchant », dit Bugni.

Près de la moitié des sufferers atteints d’une infection systémique à Candida meurent. «La souche de Candida auris que nous avons ciblée dans cet posting est résistante aux trois classes» d’antifongiques existants. Les chercheurs ont testé la turbinmicine purifiée contre une liste de 39 champignons isolés de patients.

Ces souches représentaient à la fois des espèces diverses et englobaient toutes les façons connues dont les champignons ont développé une résistance aux médicaments existants. Dans des expériences en laboratoire, la turbinmicine a arrêté ou tué presque toutes les souches fongiques à de faibles concentrations, indiquant un effet puissant. Des expériences similaires chez des souris infectées par des souches pharmacorésistantes de Candida auris et d’Aspergillus fumigatus ont également démontré la capacité de la turbinmicine à attaquer les champignons résistants.

Parce que les champignons et les animaux sont étroitement liés et partagent donc une machinerie cellulaire similaire, les antifongiques peuvent également s’avérer toxiques pour les animaux. Pourtant, la turbinmicine n’a pas montré d’effets secondaires toxiques chez la souris, même à des concentrations 1000 fois supérieures à la dose minimale. La dose efficace équivaudrait à des dizaines de milligrammes pour un adulte de poids moyen, moins que pour de nombreux autres antibiotiques.

Sur la foundation d’expériences sur la levure menées par Anjon Audhya, professeur de génétique à UW-Madison, la turbinmicine semble cibler l’empaquetage cellulaire et le système organisationnel des champignons. La turbinmicine bloque l’action de la protéine Sec14p, avec pour résultat closing que la levure comme Candida ne peut pas bourgeonner pour se reproduire. D’autres forms de champignons, lorsqu’ils sont exposés à la turbinmicine, peuvent avoir du mal à faire circuler le contenu cellulaire pour se développer.

Les chercheurs ont déposé un brevet pour la turbinmicine et se sont maintenant tournés vers l’amélioration de la molécule en apportant de petites modifications à sa composition qui pourraient augmenter son efficacité en tant que médicament. La découverte de la turbinmicine sert également de preuve de idea pour les efforts de la collaboration pour explorer de nouveaux écosystèmes et sélectionner des milliers de candidats afin d’identifier de nouveaux candidats antimicrobiens efficaces. Ce travail a été soutenu en partie par les Countrywide Institutes of Health and fitness (subventions U19 AI109673, U19 AI142720, R35 GM134865 et R01 AI073289).