Une nouvelle approche pour traiter le most cancers du sein tue 95 à 100 % des cellules cancéreuses dans des modèles murins de cancers du sein humains à récepteurs d’œstrogènes positifs et leurs métastases dans les os, le cerveau, le foie et les poumons. Le médicament nouvellement développé, appelé ErSO, réduit rapidement même les grosses tumeurs à des niveaux indétectables.



Dirigée par des scientifiques de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign, l’équipe de recherche rapporte les résultats dans la revue Science Translational Drugs.

« Même lorsque quelques cellules cancéreuses du sein survivent, permettant aux tumeurs de repousser sur plusieurs mois, les tumeurs qui repoussent restent complètement sensibles au retraitement avec ErSO », a déclaré le professeur de biochimie David Shapiro, qui a dirigé la recherche avec la chimie de l’Illinois. professeur Paul Hergenrother. « Il est frappant qu’ErSO ait causé la destruction rapide de la plupart des métastases pulmonaires, osseuses et hépatiques et un rétrécissement spectaculaire des métastases cérébrales, car les tumeurs qui se sont propagées à d’autres internet sites du corps sont responsables de la plupart des décès par cancer du sein », a déclaré Shapiro.



L’activité d’ErSO dépend d’une protéine appelée récepteur des œstrogènes, qui est présente dans un pourcentage élevé de tumeurs du sein. Lorsque ErSO se lie au récepteur des œstrogènes, il régule à la hausse une voie cellulaire qui prépare les cellules cancéreuses à une croissance rapide et les protège du anxiety. Cette voie, appelée réponse anticipative de la protéine dépliée, ou a-UPR, stimule la production de protéines qui protègent la cellule des dommages.

« L’a-UPR est déjà activé, mais fonctionne à un faible niveau, dans de nombreuses cellules cancéreuses du sein », a déclaré Shapiro. « Il s’avère que cette voie empêche les cellules cancéreuses d’être tuées par les médicaments anticancéreux. »

Shapiro et l’ancien chercheur en médecine de l’Université d’I. Neal Andruska ont identifié pour la première fois la voie a-UPR en 2014 et ont signalé le développement d’un composé qui a poussé la voie a-UPR en surmultipliée pour tuer sélectivement les cellules cancéreuses du sein contenant des récepteurs d’œstrogènes.

« Parce que cette voie est déjà activée dans les cellules cancéreuses, il est facile pour nous de la suractiver, de faire passer les cellules cancéreuses du sein en mode létal », a déclaré l’étudiant diplômé Darjan Duraki, qui partage le statut de premier auteur du nouveau rapport avec l’étudiant diplômé Matthew Boudreau.

Alors que le composé d’origine empêchait les cellules cancéreuses du sein de se développer, il ne les tuait pas rapidement et avait des effets secondaires indésirables. Pour la nouvelle recherche, Shapiro et Hergenrother ont travaillé ensemble à la recherche d’une petite molécule beaucoup plus puissante qui ciblerait l’a-UPR. Leur analyse a conduit à la découverte d’ErSO, une petite molécule qui avait de puissantes propriétés anticancéreuses sans effets secondaires détectables chez la souris, ont révélé d’autres tests.

« Cet UPR anticipé est dépendant des récepteurs d’œstrogènes », a déclaré Hergenrother. « La particularité de ce composé est qu’il ne touche pas les cellules dépourvues du récepteur des œstrogènes et n’affecte pas les cellules saines, qu’elles aient ou non un récepteur aux œstrogènes. Mais il est super puissant contre le récepteur des œstrogènes. cellules cancéreuses positives. »

ErSO ne ressemble en rien aux médicaments couramment utilisés pour traiter les cancers à récepteurs d’œstrogènes positifs, a déclaré Shapiro.

« Ce n’est pas une autre model du tamoxifène ou du fulvestrant, qui sont thérapeutiquement utilisés pour bloquer la signalisation des œstrogènes dans le cancer du sein », a-t-il déclaré. Même s’il se lie au même récepteur que les œstrogènes, il cible un site différent sur le récepteur des œstrogènes et attaque une voie cellulaire protectrice qui est déjà activée dans les cellules cancéreuses, a-t-il déclaré.

 » Étant donné qu’environ 75 % des cancers du sein sont positifs pour les récepteurs des œstrogènes, ErSO a un potentiel contre la forme la in addition courante de cancer du sein « , a déclaré Boudreau. « La quantité de récepteurs d’œstrogènes nécessaire à ErSO pour cibler un most cancers du sein est très faible, donc ErSO peut également agir contre certains cancers du sein qui ne sont pas traditionnellement considérés comme ER-positifs. »

D’autres études chez la souris ont montré que l’exposition au médicament n’avait aucun effet sur leur développement reproducteur. Et le composé a été bien toléré chez les souris, les rats et les chiens ayant reçu des doses beaucoup as well as élevées que celles requises pour l’efficacité thérapeutique, ont découvert les chercheurs.

ErSO a également fonctionné rapidement, même contre les tumeurs avancées du most cancers du sein d’origine humaine chez la souris, rapportent les chercheurs. Souvent dans la semaine suivant l’exposition à ErSO, les cancers du sein d’origine humaine avancés chez la souris ont diminué à des niveaux indétectables.

« Beaucoup de ces cancers du sein diminuent de in addition de 99% en seulement trois jours », a déclaré Shapiro. « ErSO agit rapidement et ses effets sur les cancers du sein chez la souris sont importants et dramatiques. »

La société pharmaceutique Bayer AG a autorisé le nouveau médicament et explorera son potentiel pour une étude furthermore approfondie dans des essais cliniques humains ciblant les cancers du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs, ont déclaré les chercheurs. Les chercheurs examineront ensuite si ErSO est efficace contre d’autres kinds de cancers contenant des récepteurs d’œstrogènes.

Les co-auteurs de l’étude à l’U. of I. comprennent également le professeur de médecine clinique vétérinaire Timothy Enthusiast, le professeur de physiologie moléculaire et intégrative Erik Nelson et le professeur émérite de pathologie Edward Roy. Enthusiast, Hergenrother, Nelson, Shapiro et Roy sont affiliés au Cancer Middle de l’Illinois. Lover, Hergenrother et Nelson sont également affiliés au Carl R. Woese Institute for Genomic Biology de l’Illinois et Hergenrother et Lover sont professeurs au Carle Illinois College or university of Medicine de l’U. of I.

Les bailleurs de fonds de ce travail comprennent l’Université de l’Illinois, le département américain de la Défense, les Countrywide Institutes of Wellness et Methods Oncology. L’U. of I. a déposé des brevets sur certains composés décrits dans l’étude.