Le remplacement des neurones perdus est un Saint Graal pour les neurosciences. Une nouvelle approche prometteuse est la conversion des cellules gliales en nouveaux neurones. Améliorer l’efficacité de cette conversion ou reprogrammation après une lésion cérébrale est une étape importante vers le développement de thérapies de médecine régénérative fiables. Des chercheurs du Helmholtz Zentrum München et de l’Université Ludwig Maximilians de Munich (LMU) ont identifié un obstacle à une conversion efficace : le métabolisme cellulaire. En exprimant des protéines mitochondriales enrichies en neurones à un stade précoce du processus de reprogrammation directe, les chercheurs ont atteint un taux de conversion quatre fois additionally élevé et ont simultanément augmenté la vitesse de reprogrammation.
Les neurones (cellules nerveuses) ont des fonctions très importantes dans le cerveau telles que le traitement de l’information. De nombreuses maladies cérébrales, blessures et processus neurodégénératifs sont caractérisés par la perte de neurones qui ne sont pas remplacés. Les approches en médecine régénérative visent donc à reconstituer les neurones par transplantation, différenciation des cellules souches ou conversion directe de varieties de cellules endogènes non neuronales en neurones fonctionnels.
Les chercheurs du Helmholtz Zentrum München et du LMU sont pionniers dans le domaine de la conversion directe des cellules gliales en neurones qu’ils ont découverts à l’origine. Glia est le form de cellule le in addition abondant dans le cerveau et peut proliférer en cas de blessure. Actuellement, les chercheurs sont capables de convertir les cellules gliales en neurones – mais au cours du processus, de nombreuses cellules meurent. Cela signifie que seules quelques cellules gliales se transforment en cellules nerveuses fonctionnelles, ce qui rend le processus inefficace.
Explorer de nouvelles approches
Magdalena Götz et son équipe ont étudié les obstacles potentiels dans le processus de conversion et ont emprunté une nouvelle voie : alors que la plupart des études se sont concentrées sur les factors génétiques de la reprogrammation neuronale directe, elles ont décidé d’étudier le rôle des mitochondries et du métabolisme cellulaire dans ce processus. Cela a été inspiré par leurs travaux antérieurs en collaboration avec le groupe de Marcus Conrad à Helmholtz Zentrum München montrant que les cellules meurent en raison d’un excès d’espèces réactives de l’oxygène dans le processus de conversion.
«Nous avons émis l’hypothèse que si nous pouvions aider à reprogrammer le métabolisme des cellules gliales vers le métabolisme d’un neurone, cela pourrait améliorer l’efficacité de la conversion», explique Gianluca Russo, leading auteur de l’étude. Compte tenu de leurs données antérieures, les chercheurs se sont concentrés sur les mitochondries, la centrale électrique de la cellule. Le groupe a extrait des mitochondries de neurones et d’astrocytes (un type spécifique de cellules gliales) de souris et les a comparées en étudiant leurs protéines en collaboration avec le groupe d’experts en protéomique de Stefanie Hauck à Helmholtz Zentrum München. Étonnamment, ils ont découvert que les mitochondries des neurones et des astrocytes différaient dans 20% de leur protéome. Cela signifie qu’entre les astrocytes et les neurones, chaque cinquième protéine mitochondriale est différente.
Les neurones reprogrammés activent les protéines mitochondriales enrichies en neurones à un stade avancé
«Sachant à quel stage le protéome mitochondrial des neurones est différent des astrocytes, nous devions voir si et quand les neurones convertis à partir d’astrocytes acquièrent réellement le protéome mitochondrial d’un neurone ou non», explique Giacomo Masserdotti, co-dernier auteur de l’étude. Dans un processus de reprogrammation common, les cellules gliales comme les astrocytes se transforment en neurones en quelques jours et se développent en neurones fonctionnels en deux semaines. “Il était frappant que les cellules aient montré des protéines mitochondriales, qui sont typiques des neurones, relativement tard dans le processus de reprogrammation, seulement après une semaine. Comme la plupart des cellules meurent avant cette heure, cela pourrait être un obstacle. De moreover, les cellules qui ne reprogrammées, encore exprimées, des protéines mitochondriales enrichies en astrocytes. ” Avec cette nouvelle idée, les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’échec de l’activation des protéines mitochondriales neuronales pourrait bloquer le processus de conversion.
Améliorer et accélérer la conversion par le métabolisme
Pour surmonter cet obstacle, le groupe a utilisé la technologie CRISPR / Cas9 en étroite collaboration avec les groupes de Stefan Stricker et Wolfgang Wurst à Helmholtz Zentrum München. Avec de nouveaux outils d’activation de gène développés par ce groupe, les protéines mitochondriales enrichies en neurones pourraient être activées à un stade précoce du processus de reprogrammation des astrocytes en neurones. En manipulant une à deux protéines mitochondriales uniquement, les chercheurs ont gagné quatre fois as well as de neurones reprogrammés. En moreover de cela, les neurones sont apparus et ont mûri plus rapidement, comme le révèle l’imagerie continue en immediate.
«J’ai été étonnée que la modification de l’expression de quelques protéines mitochondriales entraîne en fait la vitesse de reprogrammation», déclare Magdalena Götz, l’auteur principal de l’étude. “Cela montre à quel position les différences spécifiques au type de cellule des protéines mitochondriales sont importantes. Et en effet, avec nos experts en protéome à Helmholtz Munich, nous découvrons d’autres différences organellaires entre les varieties de cellules qui atteignent jusqu’à 70 pour cent. Cela ouvrira la voie pour améliorer encore les neurones reprogrammés pour qu’ils ressemblent autant que feasible à des neurones endogènes même après une lésion cérébrale in vivo. “