Une cible prometteuse pour lutter contre les maladies inflammatoires de l’intestin

Les maladies inflammatoires de l’intestin (MII), telles que la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse, surviennent lorsqu’il y a une dérégulation des voies de signalisation cellulaire contrôlant le maintien de l’homéostasie dans l’intestin, conduisant à une réponse inflammatoire chronique.

Les chercheurs du groupe Cusack ont ​​fourni des informations sur les interactions de deux molécules – XIAP et RIPK2 – impliquées dans ces voies de signalisation.

Voies de signalisation dans l’intestin : un équilibre délicat

L’inflammation est une réponse immunitaire utile à l’exposition constante des cellules à des facteurs de worry tels que des brokers pathogènes. Cependant, un excès de signalisation entraîne une swelling indésirable qui, par conséquent, affecte le fonctionnement standard de l’organisme.

La réponse inflammatoire intestinale implique une machinerie complexe qui donne lieu à une réaction en chaîne impliquant plusieurs molécules. NOD1 et NOD2 sont des récepteurs chargés d’identifier les fragments bactériens auxquels nous sommes exposés. Lorsqu’ils reconnaissent ces fragments, ils déclenchent la réponse de « riposte » en activant la kinase RIPK2.

Cette kinase « recrute » alors une autre molécule, appelée XIAP, qui réagit en attachant une chaîne spécifique d’acides aminés (la chaîne de l’ubiquitine) à RIPK2. Cette réaction est nécessaire au recrutement de davantage de protéines pour déclencher la réponse inflammatoire.

« Cette voie de signalisation maintient sous contrôle les bactéries présentes dans votre intestin. Elle est très finement équilibrée car or truck vous ne voulez pas tuer toutes les bactéries mais vous ne voulez pas non moreover qu’elles se développent trop », a déclaré Stephen Cusack, co-auteur correspondant. de la publication. « Les maladies inflammatoires de l’intestin ont tendance à survenir en cas de dérégulation de cette signalisation NOD2 et de l’ensemble de la réaction en chaîne en aval. »

Une façon de traiter ces maladies consiste donc à cibler les protéines dans la voie de signalisation pour garder la predicament sous contrôle. Erika Pellegrini, ancienne chercheuse de l’EMBL au sein du groupe Cusack et auteur co-correspondant, travaille sur de telles cibles depuis 2013. « Lorsque j’ai commencé mon projet sur RIPK2, il était clair que cette kinase était une bonne cible pour les MICI auto elle n’est que impliqués dans les voies de signalisation NOD1/NOD2″, a expliqué Pellegrini. « Un médicament ciblant cette kinase bloquerait cette voie de signalisation sans affecter les autres processus cellulaires. »

Les recherches de Pellegrini se sont concentrées sur la manière dont les interactions en amont et en aval de RIPK2 affectent les voies de signalisation inflammatoires. Dans un nouvel post publié dans Lifetime Science Alliance, Pellegrini et ses collègues partagent des informations sur les interactions entre RIPK2 et XIAP – une cible difficile en raison de la mother nature dynamique et inhabituellement petite de ce complexe protéique.

Grâce à la cryomicroscopie électronique, Pellegrini et Mathilde Lethier, leading auteur de la publication, ont réussi à obtenir la construction 3D du complexe XIAP/RIPK2 et ont découvert remark XIAP utilise un domaine spécifique (BIR2) pour interagir avec RIPK2. Deux molécules du domaine RIPK2 sont disposées dans un dimère antiparallèle et la composition révèle que XIAP se lie aux deux molécules RIPK2.

« La framework de la RIP2 kinase liée au domaine XIAP BIR2 révèle le rôle essentiel du dimère RIPK2 dans la signalisation NOD2 et peut expliquer le mécanisme des médicaments anti-inflammatoires déjà connus inhibant les interactions de ces deux molécules », a expliqué Pellegrini.

Intérêt de l’industrie pharmaceutique

Ces résultats, combinés à de précédentes études de biologie structurale sur RIPK2 réalisées par Pellegrini en 2017 et 2018, offrent des informations utiles aux universitaires et aux sociétés pharmaceutiques travaillant au développement de traitements pour traiter les maladies inflammatoires de l’intestin.

Pellegrini et Cusack collaborent actuellement avec Oncodesign Precision Medicine (OPM), une société française de biotechnologie au stade clinique dont le siège est à Dijon. OPM est activement engagé dans le développement d’une catégorie révolutionnaire d’inhibiteurs de RIPK2, conçue comme une approche thérapeutique potentielle pour répondre aux besoins non satisfaits, en particulier dans le cas des clients atteints de MICI. Pellegrini et Cusack fournissent des données structurelles qui mettent en lumière les interactions entre les inhibiteurs de RIPK2 d’OPM et le domaine kinase de RIPK2.

« Il reste encore beaucoup de thoughts inconnues sur la composition des composants en interaction de ces voies de signalisation, et y répondre nous aiderait à comprendre les nombreuses autres étapes de la réaction en chaîne », a ajouté Stephen Cusack. « Cependant, je pense que ces études sur RIPK2 sont très prometteuses pour le développement de médicaments ciblant les maladies inflammatoires de l’intestin, et même le cancer, vehicle RIPK2 est également une cible du cancer. »