Les chercheurs du Salk Institute, dans le cadre d’une collaboration as well as significant avec des équipes de recherche du monde entier, ont analysé additionally d’un demi-million de cellules cérébrales provenant de trois cerveaux humains pour rassembler un atlas de centaines de types de cellules qui composent un cerveau humain avec des détails sans précédent.
La recherche, publiée dans un numéro spécial de la revue Science le 13 octobre 2023, est la première fois que des approaches permettant d’identifier des sous-sorts de cellules cérébrales initialement développées et appliquées chez la souris sont appliquées au cerveau humain.
« Ces article content représentent les premiers assessments visant à déterminer si ces approches peuvent fonctionner sur des échantillons de cerveau humain, et nous avons été enthousiasmés par la qualité de leur traduction », déclare le professeur Joseph Ecker, directeur du laboratoire d’analyse génomique de Salk et chercheur au Howard Hughes Professional medical Institute. « C’est vraiment le début d’une nouvelle ère dans la science du cerveau, où nous pourrons mieux comprendre comment le cerveau se développe, vieillit et est affecté par la maladie. »
Le nouveau travail fait partie de l’initiative Mind Analysis By means of Advancing Ground breaking Neurotechnologies de l’Institut countrywide de la santé, ou The Brain Initiative, un effort and hard work lancé en 2014 pour décrire la pléthore complète de cellules – caractérisées par de nombreuses approaches différentes – dans le cerveau des mammifères. Salk est l’une des trois establishments qui ont reçu des subventions pour agir en tant qu’acteurs centraux dans la génération de données pour le réseau de recensement cellulaire du NIH Mind Initiative, BICCN.
Chaque cellule d’un cerveau humain contient la même séquence d’ADN, mais dans différents varieties de cellules, différents gènes sont copiés sur des brins d’ARN pour être utilisés comme modèles protéiques. Cette variation ultime selon laquelle les protéines se trouvent dans quelles cellules – et à quels niveaux – permet la grande diversité des varieties de cellules cérébrales et la complexité du cerveau. Savoir quelles cellules dépendent de quelles séquences d’ADN pour fonctionner est essentiel non seulement pour comprendre le fonctionnement du cerveau, mais également remark les mutations de l’ADN peuvent provoquer des troubles cérébraux et, par conséquent, comment traiter ces problems.
« Une fois que nous aurons étendu nos strategies à un grand nombre de cerveaux, nous pourrons commencer à aborder des questions que nous n’avions pas pu aborder dans le passé », déclare Margarita Behrens, professeure-chercheuse au laboratoire de neurobiologie computationnelle de Salk et co-directrice enquêteur du nouveau travail.
En 2020, Ecker et Behrens ont dirigé l’équipe Salk qui a profilé 161 forms de cellules dans le cerveau de souris, sur la base de marqueurs chimiques méthyliques le lengthy de l’ADN qui précisent quand les gènes sont activés ou désactivés. Ce kind de régulation de l’ADN, appelé méthylation, constitue un niveau de l’identité cellulaire.
Dans le nouvel post, les chercheurs ont utilisé les mêmes outils pour déterminer les modèles de méthylation de l’ADN dans furthermore de 500 000 cellules cérébrales provenant de 46 régions du cerveau de trois donneurs d’organes masculins adultes en bonne santé. Alors que le cerveau de la souris est en grande partie le même d’un animal à l’autre et contient environ 80 hundreds of thousands de neurones, le cerveau humain varie beaucoup additionally et contient approximativement 80 milliards de neurones.
« C’est un grand saut de la souris à l’homme et cela introduit également certains défis strategies que nous avons dû surmonter », explique Behrens. « Mais nous avons pu adapter des choses que nous avions découvertes chez la souris et obtenir des résultats de très haute qualité avec le cerveau humain. »
Dans le même temps, les chercheurs ont également utilisé une deuxième system, qui analyse la composition tridimensionnelle des molécules d’ADN dans chaque cellule pour obtenir des informations supplémentaires sur les séquences d’ADN activement utilisées. Les zones d’ADN exposées sont moreover susceptibles d’être accessibles aux cellules que les zones d’ADN étroitement repliées.
« C’est la première fois que nous examinons ces buildings dynamiques du génome à un tout nouveau niveau de granularité des types de cellules dans le cerveau, et remark ces structures peuvent réguler quels gènes sont actifs dans quels kinds de cellules », explique Jingtian Zhou, co- premier auteur du nouvel report et chercheur postdoctoral dans le laboratoire d’Ecker.
D’autres équipes de recherche dont les travaux sont également publiés dans le numéro spécial de Science ont utilisé des cellules provenant des trois mêmes cerveaux humains pour tester leurs propres methods de profilage cellulaire, notamment un groupe de l’UC San Diego dirigé par Bing Ren – également co-auteur dans Ecker. et l’étude de Behrens. L’équipe de Ren a révélé un lien entre des sorts spécifiques de cellules cérébrales et des difficulties neuropsychiatriques, notamment la schizophrénie, le issues bipolaire, la maladie d’Alzheimer et la dépression majeure. De moreover, l’équipe a développé des modèles d’apprentissage profond d’intelligence artificielle qui prédisent le risque de ces problems.
D’autres groupes de la collaboration mondiale se sont concentrés sur la mesure des niveaux d’ARN pour regrouper les cellules en sous-forms. Les groupes ont trouvé un niveau élevé de correspondance dans chaque région du cerveau entre les gènes activés, sur la foundation des études ADN réalisées par l’équipe d’Ecker et Behrens, et les gènes qui ont été transcrits en ARN.
Étant donné que la nouvelle recherche Salk était conçue comme une étude pilote visant à tester l’efficacité des techniques sur le cerveau humain, les chercheurs affirment qu’ils ne peuvent pas encore tirer de conclusions sur le nombre de kinds de cellules qu’ils pourraient découvrir dans le cerveau humain ou sur la manière dont ces sorts diffèrent entre eux. les souris et les humains.
« Le potentiel de trouver des types de cellules uniques chez l’homme que nous ne voyons pas chez la souris est vraiment passionnant », déclare Wei Tian, co-leading auteur du nouvel posting et scientifique du laboratoire d’Ecker. « Nous avons fait des progrès incroyables, mais il y a toujours d’autres questions à poser. »
En 2022, la NIH Mind Initiative a lancé un nouveau réseau d’atlas cellulaire de la Brain Initiative (BICAN), qui suivra les initiatives du BICCN. À Salk, un nouveau centre d’atlas multiomique des cellules cérébrales humaines financé par BICAN vise à étudier les cellules de furthermore d’une douzaine de cerveaux humains et à poser des inquiries sur la façon dont le cerveau alter au cours du développement, au cours de la vie des personnes et avec la maladie. Selon Ecker, ce travail plus détaillé sur un in addition grand nombre de cerveaux ouvrira la voie à une meilleure compréhension de la manière dont certains kinds de cellules cérébrales se détériorent dans les difficulties et les maladies cérébrales.
« Nous voulons avoir une compréhension complète du cerveau tout au long de la vie afin de pouvoir identifier exactement quand, remark et dans quels sorts de cellules les problèmes liés à la maladie se produisent – et potentiellement prévenir ou inverser ces changements nocifs », explique Ecker.
Les autres auteurs de l’article sont Anna Bartlett, Qiurui Zeng, Hanqing Liu, Rosa G. Castanon, Mia Kenworthy, Jordan Altshul, Cynthia Valadon, Andrew Aldridge, Joseph R. Nery, Huaming Chen, Jiaying Xu, Nicholas D. Johnson, Jacinta Lucero. Julia K. Osteen, Nora Emerson, Jon Rink, Jasper Lee, Michelle Liem, Naomi Claffey et Caz O’Connor de Salk Yang Li et Bing Ren du Ludwig Institute for Most cancers Investigate de l’UC San Diego Kimberly Siletti et Sten Linnarsson du Karolinska Institutet Anna Marie Yanny, Julie Nyhus, Nick Dee, Tamara Casper, Nadiya Shapovalova, Daniel Hirschstein, Rebecca Hodge, Boaz P. Levi et Ed Lein de l’Allen Institute for Mind Science et C. Dirk Keene de l’Université de Washington.
Le travail a été soutenu par des subventions du National Institute of Psychological Wellness (U01MH121282, UM1 MH130994, NIMH U01MH114812), de la Nationwide Institutes of Well being Mind Initiative (NCI CCSG : P30 014195), du Nancy and Buster Alvord Endowment et du Howard Hughes Health-related. Institut.
