De nouvelles recherches ont identifié le mécanisme biologique spécifique à l#39origine du dysfonctionnement musculaire observé dans la dystrophie myotonique de sort 1 (DM1) et montrent en outre que les inhibiteurs calciques peuvent inverser ces symptômes dans des modèles animaux de la maladie. Les chercheurs pensent que cette classe de médicaments, largement utilisée pour traiter un specified nombre de maladies cardiovasculaires, est prometteuse en tant que futur traitement de la DM1.
« La principale conclusion de notre étude est que la canalopathie combinée au calcium et au chlorure est hautement délétère et joue un rôle central dans la déficience fonctionnelle musculaire observée dans la maladie », a déclaré John Lueck, Ph.D. professeur adjoint à l#39Université de Centre médical de Rochester (URMC) dans les départements de pharmacologie, de physiologie et de neurologie. « Notre recherche suggère également que la déficience musculaire dans le DM1 est potentiellement atténuée par les inhibiteurs calciques courants disponibles en clinique et que la modulation des canaux calciques est une stratégie thérapeutique potentielle. » Lueck est l#39auteur principal de l#39étude, qui apparaît dans le Journal of Clinical Investigation.
L#39ARN toxique perturbe la fonction musculaire
La dystrophie myotonique est l#39une des formes les additionally courantes de dystrophie musculaire. Les personnes atteintes de la maladie présentent une faiblesse musculaire et une pressure musculaire prolongée (myotonie), ce qui rend difficile la rest des muscle tissues après utilisation. La maladie affecte également les yeux, le cœur et le cerveau, entraînant éventuellement des difficultés à marcher, à avaler et à respirer.
Il y a plus de 20 ans, le neurologue Charles Thornton, MD, de l#39URMC, et d#39autres ont découvert comment un défaut génétique – un « bégaiement » qui entraîne des milliers de répétitions de code sur un segment du chromosome 19 – donne naissance à DM1. Cette enlargement répétée, qui s#39allonge avec le temps, entraîne la création d#39ARN anormal qui s#39accumule dans le noyau des cellules et affecte le traitement standard de nombreux autres ARN. Thornton est co-auteur de l#39étude actuelle et la recherche est le fruit d#39une collaboration entre les laboratoires Lueck et Thornton.
Cet ARN toxique perturbe spécifiquement la fonction des protéines de kind muscleblind-like (MBNL) responsables de la régulation de l#39épissage des transcrits importants pour le maintien d#39une fonction musculaire saine. Entre autres choses, ces défauts d’épissage altèrent la fonction des récepteurs des canaux calcium et chlorure, des passerelles dans les cellules musculaires qui aident à convertir les signaux électriques des motoneurones en signaux chimiques dans les cellules musculaires. Moreover précisément, la libération du calcium stocké provoque la contraction des cellules musculaires, un processus appelé couplage excitation-contraction (ECC), tandis que la diminution de la focus du produit chimique dépolarise la cellule et lui permet de se détendre.
Les bloqueurs des canaux calciques à la rescousse
Lueck et ses collègues étaient particulièrement intéressés à comprendre ce cycle car or truck il pouvait potentiellement expliquer le dysfonctionnement musculaire dans la DM1. Le leading défi consistait à se concentrer sur l’impact musculaire de la maladie et à éliminer le « bruit » des dizaines d’autres défauts provoqués par l’ARN toxique. « La dystrophie myotonique est un issues très complexe, que l#39on peut considérer comme un ensemble de nombreuses maladies », a déclaré Lueck. Pour ce faire, l#39équipe a créé un modèle de souris qui imitait quatre des défauts d#39épissage trouvés dans DM1 dans les gènes associés aux canaux calcium et chlorure. Ces souris présentaient une myotonie sévère, une faiblesse musculaire, une mobilité réduite, des défauts respiratoires et une réduction marquée de la durée de vie.
L#39implication des canaux calciques dans le dysfonctionnement musculaire représentait une opportunité et une cible : les inhibiteurs calciques sont largement utilisés pour traiter, entre autres, l#39hypertension artérielle, les arythmies cardiaques et les migraines. Lorsque l’équipe a traité les souris avec du vérapamil, un inhibiteur calcique utilisé pour traiter l’hypertension et les douleurs thoraciques, les souris ont rapidement récupéré leur fonction musculaire et ont commencé à ressembler à leurs pairs de form sauvage et en bonne santé. Ces résultats ont été possibles grâce à des années d#39observation étroite des animaux par Lily Cisco, une étudiante diplômée du laboratoire de Lueck et première auteure de l#39étude.
Les chercheurs s#39empressent de souligner que le vérapamil n#39est PAS un traitement approprié pour le DM1 chez l#39homme en raison de ses effets secondaires cardiaques potentiels. « Nous pensons que les canaux calciques sont une nouvelle cible thérapeutique et que si nous pouvons le cibler correctement, pharmacologiquement, cela améliorera la fonction musculaire et la santé. Notre objectif est maintenant de trouver l#39inhibiteur des canaux calciques approprié et sûr qui fera le travail et nous crois que ça existe. »
Les autres co-auteurs incluent Matthew Sipple et Katherine Edwards de l#39URMC. La recherche a été financée par l’Institut nationwide des sciences médicales générales, le Centre countrywide pour l’avancement des sciences translationnelles, l’Institut national des troubles neurologiques et des mishaps vasculaires cérébraux, l’Institut countrywide de l’arthrite et des maladies musculo-squelettiques et cutanées et la Fondation pour la dystrophie myotonique.
