Béatrice Garnier
Les chercheurs qui ont précédemment développé les premiers modèles 3D de tradition de cellules humaines de la maladie d’Alzheimer (MA) présentant deux caractéristiques majeures de la maladie – la génération de dépôts bêta-amyloïdes suivis d’enchevêtrements de tau – ont maintenant utilisé leur modèle pour étudier si l’exercice- l’irisine, une hormone musculaire induite, affecte la pathologie bêta-amyloïde.
Comme indiqué dans la revue Neuron, l’équipe dirigée par le Massachusetts Basic Clinic (MGH) a découvert des résultats prometteurs suggérant que les thérapies à foundation d’irisine pourraient aider à combattre la MA.
Il a été démontré que l’exercice physique réduit les dépôts bêta-amyloïdes dans divers modèles murins de MA, mais les mécanismes impliqués restent un mystère.
L’exercice augmente les niveaux circulants de l’irisine, une hormone d’origine musculaire, qui régule le métabolisme du glucose et des lipides dans les tissus adipeux et augmente la dépense énergétique en accélérant le brunissement des tissus adipeux blancs.
Des études ont révélé que l’irisine est présente dans le cerveau des humains et des souris et que ses niveaux sont réduits chez les patients atteints de MA et dans les modèles murins de la maladie.
Pour tester si l’irisine joue un rôle causal dans le lien entre l’exercice et la réduction de la bêta-amyloïde, Se Hoon Choi, PhD et Eun Hee Kim, PhD, de l’unité de recherche en génétique et vieillissement du MGH, ainsi que d’autres collègues de recherche, ont appliqué l’hormone à leur Modèle de tradition cellulaire 3D de la MA.
“Tout d’abord, nous avons constaté que le traitement à l’irisine entraînait une réduction remarquable de la pathologie bêta-amyloïde”, explique Choi. “Deuxièmement, nous avons montré que cet effet de l’irisine était attribuable à une activité accrue de la néprilysine en raison de l’augmentation des niveaux de néprilysine sécrétée par les cellules du cerveau appelées astrocytes.”
La néprilysine est une enzyme bêta-amyloïde dégradante qui s’est avérée élevée dans le cerveau de souris atteintes de MA qui ont été exposées à de l’exercice ou à d’autres disorders entraînant une réduction de la bêta-amyloïde.
Les chercheurs ont découvert encore moreover de détails sur les mécanismes à l’origine du lien entre l’irisine et la réduction des niveaux de bêta-amyloïde. Par exemple, ils ont identifié l’intégrine αV/β5 comme le récepteur auquel l’irisine se lie sur les astrocytes pour déclencher l’augmentation des niveaux de néprilysine par les cellules.
En outre, ils ont découvert que la liaison de l’irisine à ce récepteur provoque une signalisation réduite des voies impliquant deux protéines clés : la kinase régulée par le sign extracellulaire (ERK) et l’activateur de sign de la transcription 3 (STAT3). La signalisation réduite de ERK-STAT3 était essentielle à l’amélioration de la néprilysine induite par l’irisine.
Des études antérieures ont montré que chez la souris, l’irisine injectée dans la circulation sanguine peut pénétrer dans le cerveau, ce qui la rend potentiellement utile à titre thérapeutique.
“Nos résultats indiquent que l’irisine est un médiateur majeur de l’augmentation des taux de néprilysine induite par l’exercice, conduisant à une réduction de la demand bêta-amyloïde, ce qui suggère une nouvelle voie cible pour les thérapies visant à la prévention et au traitement de la maladie d’Alzheimer”, explique Rudolph Tanzi, PhD, un auteur principal de l’étude et directeur de l’unité de recherche en génétique et vieillissement.
Les autres co-auteurs incluent Hyeonwoo Kim, Mark P. Jedrychowski, Grisilda Bakiasi, Joseph Park, Jane Kruskop, Younjung Choi, Sang Su Kwak, Luisa Quinti, Doo Yeon Kim, Christiane D. Wrann et Bruce M. Spiegelman.
Cette recherche a été soutenue par le Overcome Alzheimer’s Fund (RET, SHC et CDW) Fondation JPB (RET et BMS) NIH R56AG072054 et 1R21AG062904 (SHC et CDW) Pièces pour l’Alzheimer’s Research Believe in (SHC) et la bourse de la Fondation BrightFocus A2020870F (EK).
