Une étude internationale menée par Stanford Drugs portant sur des centaines d’échantillons provenant de individuals atteints d’un lymphome hodgkinien a montré que les niveaux d’ADN tumoral circulant dans leur sang peuvent identifier ceux qui répondent bien au traitement et ceux qui sont susceptibles de connaître une récidive de la maladie – laissant potentiellement certains sufferers dont on prévoit une évolution favorable renoncent à un traitement prolongé.
Étonnamment, l’étude a également révélé que le lymphome hodgkinien, un most cancers des ganglions lymphatiques, peut être divisé en deux groupes, chacun présentant des modifications génétiques distinctes et des pronostics légèrement différents. Ces changements suggèrent des faiblesses dans les mécanismes de croissance du most cancers qui pourraient être ciblées par de nouveaux traitements moins toxiques.
L’idée d’établir des profils moléculaires des tumeurs n’est pas nouvelle. Mais contrairement à d’autres cancers, le lymphome hodgkinien a résisté à ce type d’analyses. C’est parce que les cellules du lymphome hodgkinien sont relativement rares, même au sein d’une grosse tumeur.
« Cette approche offre notre leading regard significatif sur la génétique du lymphome hodgkinien classique », a déclaré le professeur de médecine Ash Alizadeh, MD, PhD. « Par rapport à d’autres cancers, trouver des cellules cancéreuses du lymphome hodgkinien ou de l’ADN du cancer à étudier, c’est comme chercher une aiguille dans une botte de foin. Un affected person peut avoir une tumeur de la taille d’un ballon de soccer dans la poitrine, mais seulement environ 1 % des cellules de la masse sont des cellules cancéreuses, le reste représentant une réponse inflammatoire à la tumeur. Cela a rendu très difficile la recherche des armes fumantes qui alimentent la maladie.
Alizadeh, professeur de la famille Moghadam, et Maximilian Diehn, MD, PhD, professeur de radio-oncologie et professeur Jack, Lulu et Sam Willson, sont les auteurs principaux de la recherche, qui sera publiée le 11 décembre dans Nature. Stefan Alig, MD, ancien chercheur postdoctoral instructeur de médecine Mohammad Shahrokh Esfahani, PhD et l’étudiante diplômée Andrea Garofalo sont les auteurs principaux, tout comme l’étudiant diplômé Michael Yu Li de British Columbia Most cancers.
Environ 8 500 personnes reçoivent un diagnostic de lymphome hodgkinien chaque année aux États-Unis. La maladie touche principalement les personnes âgées de 15 à 35 ans et les personnes de moreover de 55 ans.
Le rôle de Stanford Medicine
Il y a un peu furthermore de 60 ans, Henry Kaplan, MD, radiologue à Stanford, a été le pionnier de l’utilisation de radiations ciblées pour traiter le lymphome hodgkinien. La nouvelle thérapie, délivrée par un accélérateur linéaire à haute énergie développé par Kaplan dans les années 1950 à des fins médicales, constituait la première étape d’un work mené par Stanford pour transformer le cancer des ganglions lymphatiques, autrefois mortel, en un most cancers désormais hautement curable. Peu de temps après, Kaplan a été rejoint par l’oncologue médical Saul Rosenberg, MD, et les deux ont trouvé des moyens de combiner la radiothérapie avec des schémas de chimiothérapie, dont un connu simplement sous le nom de Stanford 5 (nommé parce qu’il était le cinquième d’une série de traitements progressivement moins toxiques). traitements).
Toutefois, au cours des décennies suivantes, les modifications génétiques à l’origine du most cancers sont restées mystérieuses. En effet, contrairement à de nombreux autres cancers, les tumeurs du lymphome hodgkinien sont principalement constituées de cellules immunitaires qui ont infiltré le cancer, ce qui rend difficile l’isolement des cellules malades à des fins d’étude. Aujourd’hui, les people sont traités par chimiothérapie, radiothérapie ou une combinaison des deux environ 89 % des clients survivent cinq ans ou moreover après leur diagnostic preliminary.
Alizadeh, Diehn et leurs collègues ont utilisé une technique optimisée de séquençage de l’ADN appelée PhasED-Seq, ou séquençage progressif de l’enrichissement et de la détection de variantes, qu’ils ont développée à Stanford Medication en 2021 pour identifier des morceaux d’ADN extrêmement rares dans la circulation sanguine d’un patient afin d’identifier les changements génétiques qui stimuler la croissance du lymphome hodgkinien.
PhasED-Seq s’appuie sur une approach appelée CAPP-Seq, ou profilage personnalisé du cancer par séquençage profond, développée en 2014 par Alizadeh et Diehn pour évaluer les niveaux de most cancers du poumon et la réponse au traitement. Mais PhaseED-Seq est beaucoup moreover wise.
« CAPP-Seq pourrait détecter aussi peu qu’une séquence d’ADN cancéreuse sur 10 000 séquences d’ADN non cancéreuses », a déclaré Diehn. « Mais PhasED-Seq peut détecter moins d’une séquence d’ADN cancéreuse sur 1 million de séquences d’ADN non cancéreuses. »
Leur objectif était d’en apprendre davantage sur les results in du cancer et sur la manière de rendre les traitements efficaces encore moreover faciles pour les people.
« Nous pouvons généralement guérir la plupart des sufferers avec une seule ligne de traitement », a déclaré Alizadeh. « Mais nous essayons toujours de trouver des brokers chimiothérapeutiques moins toxiques et additionally doux pour la moelle osseuse, les poumons et d’autres organes, ainsi que des moyens de cibler moreover précisément la radiothérapie. Et une petite minorité de clients présentent une récidive qui peut être difficile à traiter. avec succès. »
Les chercheurs ont utilisé CAPP-Seq et PhasED-Seq pour analyser des échantillons de sang provenant de 366 personnes traitées pour un lymphome hodgkinien dans trois centres médicaux, dont Stanford Medication. La technique était remarquablement sensible.
« Étonnamment, nous avons détecté plus d’ADN cancéreux dans le sang que dans le tissu cancéreux lui-même », a déclaré Alizadeh. « Cela semblait difficile à croire jusqu’à ce que nous ayons analysé suffisamment d’échantillons pour montrer que c’était reproductible. »
Deux chemins
Les chercheurs ont utilisé des approaches d’apprentissage automatique pour classer les différents varieties de modifications génétiques présentes dans les cellules cancéreuses. Ils ont découvert que les individuals pouvaient être séparés en deux groupes : un groupe présentant principalement des mutations dans plusieurs gènes associés au cancer impliqués dans la survie, la croissance et l’inflammation cellulaires, et un autre présentant un form de changement génétique appelé altération du nombre de copies qui affecte de plus grandes parties du génome. en remplaçant ou en excisant des régions de l’ADN qui influencent la croissance cellulaire et le cancer.
« Nous avons adapté une méthode de traitement du langage naturel pour trouver ces deux sous-styles hodgkiniens, puis utilisé diverses méthodes pour identifier les caractéristiques biologiques et cliniques clés et confirmer que les sous-forms sont également observés dans d’autres groupes de patients », a déclaré Esfahani.
Le leading groupe, qui représente approximativement la moitié à deux tiers des patients, concerne principalement des individuals furthermore jeunes et présente une évolution comparativement plus favorable. Environ 85 à 90 % de ces personnes survivent trois ans sans récidive de la maladie. La seconde, qui représente approximativement la moitié à un tiers du full, survient chez des individuals plus jeunes et in addition âgés et a une évolution moins favorable, bien que toujours bonne. Approximativement 75 % de ces personnes vivent au moins trois ans sans récidive.
De manière critique, un sous-ensemble des deux groupes contenait une mutation exclusive dans un gène du récepteur des protéines de signalisation cellulaire appelées interleukine 4 et interleukine 13.
« Nous avons découvert une nouvelle classe de mutations dans le gène du récepteur de l’interleukine 4 qui améliorent une voie clé caractéristique du lymphome hodgkinien », a déclaré Alig. « Ces mutations peuvent indiquer des vulnérabilités uniques de la tumeur qui peuvent être exploitées thérapeutiquement. »
Les chercheurs ont également montré que les sufferers qui n’avaient pas d’ADN tumoral circulant détectable dans leur sang peu de temps après le début du traitement étaient beaucoup moins susceptibles de présenter une récidive de la maladie que ceux qui avaient même de petites quantités d’ADN cancéreux circulant résiduel au même instant – une distinction entre les chercheurs. avaient espéré voir, mais n’étaient pas sûrs de pouvoir détecter même avec PhasED-Seq.
« J’ai été surpris que nous puissions prédire quels people récidiveraient », a déclaré Diehn. « Même avec notre test ultrasensible, il y avait une possibility significative que le signal de l’ADN du most cancers devienne indétectable après le traitement, même chez les individuals qui ont fini par récidiver. Mais cela ne s’est pas produit. »
Les chercheurs qui cherchent à mieux comprendre la biologie du lymphome hodgkinien ont un objectif clé : améliorer les soins prodigués aux sufferers.
« Le nombre de personnes qui subissent une récidive est faible, mais, comme Henry Kaplan et Saul Rosenberg, nous voulons sauver chacun d’entre eux », a déclaré Diehn. « Ils auraient été étonnés et satisfaits de ces découvertes, qui s’appuient sur leurs travaux importants réalisés il y a plusieurs décennies. Nous attendons avec impatience une ère dans laquelle nous pourrons guérir chaque client sans toxicité. »
Des chercheurs du British Columbia Most cancers, de l’hôpital universitaire François Mitterrand, du St. Jude Kid’s Analysis Hospital, de l’Institut d’oncologie de Suisse méridionale, de la KU Leuven, de l’Université de Strasbourg, de l’Université Emory, du Fred Hutchinson Most cancers Investigation Heart, des Hospices Civils de Lyon et l’Université Catholique de Louvain a contribué aux travaux.
Ce travail a été soutenu par les Countrywide Institutes of Wellbeing (subventions R01CA257655, R01CA233975 et R03CA21765), le ministère de la Défense, le Virginia and DK Ludwig Fund for Cancer Investigate, un don de la famille Hanna et Michael Murphy, le Stanford Most cancers Institute, le Damon Runyon. Cancer Investigate Foundation, un American Society of Hematology Scholar Award, la V Basis for Cancer Research, l’Emerson Collective Cancer Analysis Fund, un Stinehart/Reed Award, le CRK Faculté Scholar Fund, la Lung Most cancers Analysis Foundation et le SDW/DT, le Shanahan Family members Foundations, l’Institut de recherche Terry Fox, les Instituts de recherche en santé du Canada, une bourse de recherche Elizabeth C. Watters et l’AmericanSyrian Lebanon Involved Charities.
Diehn, Alizadeh, Alig et Esfahani ont déposé des brevets liés aux biomarqueurs du most cancers. Diehn possède plusieurs brevets délivrés et en attente sous licence auprès de Foresight Diagnostics et Roche. Il détient des participations dans CiberMed, Inc. Diagnostics prospectifs et Gritstone Bio. Alizadeh possède plusieurs brevets délivrés et en attente sous licence pour Foresight Diagnostics, CiberMed Inc. et Idiotype Vaccines. Il détient des participations dans CiberMed, Inc. Diagnostics prospectifs FortySeven Inc. et CARGO Thérapeutique.
